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Obesità e diabete, gli adipociti ipertrofici non rispondono più all'insulina #EASD19

L’infiammazione del tessuto adiposo ipertrofico interferisce con la maturazione di nuove cellule adipose, rendendo il tessuto adiposo insensibile all'azione dell’insulina e aprendo la strada al diabete e alle sue complicanze, secondo i risultati di una ricerca del CNR di Napoli in collaborazione con il Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M) di Nizza presentata al congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2019.

Obesità, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari sono condizioni legate a doppio filo tra loro, ma i meccanismi molecolari alla base di questa correlazioni non sono ancora del tutto noti. Ogni passo in avanti in questa direzione fornisce non solo la spiegazione del perché si instauri questa ‘relazione pericolosa’, ma apre la strada a nuove possibili soluzioni terapeutiche

L’obesità è in costante e preoccupante aumento in tutto il mondo e rappresenta uno dei più importanti fattori di rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 2 e delle malattie cardiovascolari. Nella maggior parte degli individui obesi l'incapacità di formare nuove cellule capaci di immagazzinare il grasso (adipociti) fa sì che quest’ultimo si accumuli nelle cellule già presenti nel tessuto adiposo, alterandone il metabolismo.

Infiammazione e insulino-resistenza

Queste cellule ipertrofiche inviano dei segnali d'allarme al sistema immunitario richiamando in particolare macrofagi e linfociti. Questo determina la creazione di un ambiente infiammatorio che interferisce con la maturazione di nuove cellule adipose, rendendo il tessuto adiposo insensibile all'azione dell’insulina. L’instaurarsi di questo circolo vizioso infiammatorio si associa all'insorgenza di insulino-resistenza, uno dei meccanismi alla base del diabete di tipo 2.

«Il funzionamento anomalo del tessuto adiposo è in gran parte correlato alla scarsa attività di PPARγΔ, la principale proteina che regola la maturazione degli adipociti e le loro funzioni metaboliche» ha spiegato Simona Cataldi del CNR di Napoli. «Il nostro gruppo di ricerca ha identificato di recente una variante difettosa di questa proteina, PPARγΔ5, presente in elevate quantità nel tessuto adiposo degli individui obesi con diabete». Questa proteina tronca, ostacolando l’attività della proteina normale, interferisce con la normale formazione di nuovi adipociti e si associa a insulino-resistenza e diabete negli individui obesi.

«Obiettivo della nostra ricerca era comprendere se e in che misura i segnali infiammatori innescati nel tessuto adiposo dall'ipertrofia delle cellule adipose influissero sulla produzione della proteina PPARγΔ5 difettosa» ha continuato.

Una proteina difettosa negli obesi

Come modelli di studio sono state utilizzate cellule mesenchimali staminali umane ‘immortalizzate’, precursori di cellule del tessuto adiposo, macrofagi umani e modelli animali (topo). I risultati dello studio dimostrano che l'elevata presenza di molecole infiammatorie nel tessuto adiposo altera i livelli delle diverse forme della proteina PPARγ, riducendone l'attività funzionale.

In particolare la ricerca ha rivelato che l'aumento di una specifica molecola infiammatoria (TNFα), prodotta in grandi quantità dagli adipociti ipertrofici e dai macrofagi reclutati nel tessuto adiposo infiammato dei pazienti con obesità ipertrofica, è in grado di sbilanciare il rapporto PPARγ/PPARγΔ5 a favore di quest’ultima. La proteina PPARγΔ5 non è in grado di svolgere le funzioni della proteina normale (cioè di attivare geni chiave nel metabolismo dei grassi) e va anzi a interferire con la sua normale attività. Un suo aumento relativo potrebbe spiegare, almeno in parte, il difetto nella formazione di nuovi adipociti osservato nei pazienti obesi.

«Questo studio ha rivelato che l'instaurarsi di un ambiente ad alto tenore infiammatorio nel tessuto adiposo di pazienti con obesità ipertrofica contribuisce in maniera diretta allo sbilanciamento tra la proteina difettosa PPARγΔ5 e la proteina normale PPARγ, e che il TNFα ne è il principale responsabile» ha commentato Valerio Costa, ricercatore del CNR.

«Sebbene non sia stato ancora chiarito a livello molecolare in che modo il TNFα e gli altri fattori infiammatori secreti dagli adipociti ipertrofici e dai macrofagi favoriscano la formazione della proteina difettosa, abbiamo identificato un nuovo potenziale meccanismo attraverso cui stimoli pro-infiammatori interferiscono con l'attività di PPARγΔ nel tessuto adiposo di pazienti obesi. Mostrando che l'infiammazione del tessuto adiposo agisce in maniera diretta sulla regolazione di PPARγΔ5, questa ricerca rappresenta un ulteriore passo in avanti nella comprensione dell'intricato rapporto tra obesità e diabete di tipo 2» ha concluso.

Bibliografia

Cataldi S et al. A dominant negative PPARgamma isoform at the crossroad between adipogenesis and obesity.

Tratto da: Pharmastar, 07 ottobre 2019