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Diabete 2 in gravidanza, la metformina migliora la maggior parte degli esiti. Ma servono conferme

Le donne con diabete di tipo 2 che assumono metformina durante la gravidanza per controllare i livelli di glucosio nel sangue sperimentano una serie di benefici, tra cui un ridotto aumento di peso, dosi di insulina minori e poco ampie nei bambini in età gestazionale, secondo i risultati di uno studio controllato randomizzato. Tuttavia, il farmaco è stato anche associato a un aumento del rischio di piccole dimensioni per i bambini in età gestazionale, il che pone la questione del rischio rispetto al beneficio della metformina sulla salute della prole. «Una migliore comprensione delle implicazioni a breve e lungo termine di questi effetti sui neonati sarà importante per consigliare adeguatamente le pazienti con diabete di tipo 2 che contemplano l'uso di metformina durante la gravidanza» scrivono gli autori, guidati da Denice S. Feig, del Mount Sinai Hospital di Toronto (Ontario, Canada). Nel complesso, i ricercatori affermano che sarebbero inclini a prescrivere metformina alla maggior parte delle donne incinte con diabete di tipo 2, forse con l'eccezione di coloro che possono avere fattori di rischio per i bambini in età gestazionale, come per esempio le donne che hanno avuto restrizioni di crescita intrauterina, sono fumatrici e quelle con malattie renali significative o che hanno un più basso indice di massa corporea inferiore (BMI). Feig e colleghi rilevano che, in tutto il mondo sviluppato, ci sono stati enormi aumenti nella prevalenza del diabete di tipo 2 in gravidanza negli ultimi anni. L'insulina è il trattamento standard in tale popolazione, ma queste donne hanno una marcata resistenza all'insulina che peggiora in gravidanza, il che significa che il loro fabbisogno di insulina aumenta, portando ad aumento di peso, iniezioni dolorose, alto costo e non aderenza. Quindi, nonostante il trattamento con insulina, queste donne continuano ad affrontare un aumento dei tassi di esiti materni e fetali avversi. E sebbene la metformina sia sempre più utilizzata nelle donne con diabete di tipo 2 durante la gravidanza, esistono pochi dati sui benefici e sui danni dell'uso di metformina sugli esiti della gravidanza in queste donne.

È stata quindi intrapresa la sperimentazione MiTy al fine di determinare se la metformina potesse migliorare gli esiti. Il team ha reclutato 502 donne - provenienti da 29 strutture in Canada e Australia - che avevano il diabete di tipo 2 prima della gravidanza o alle quali era stato diagnosticato durante la gravidanza, prima della gestazione di 20 settimane. Le donne sono state randomizzate a ricevere metformina 1 g due volte al giorno o placebo, oltre al loro consueto regime di insulina, tra la 6a e la 28a settimana di gestazione. Il diabete di tipo 2 è stato diagnosticato prima della gravidanza nell'83% delle donne nel gruppo della metformina e nel 90% di quelle assegnate al placebo. Il livello medio A1c alla randomizzazione era di 47 mmol/mol (6,5%) in entrambi i gruppi. L'età materna media al basale era di circa 35 anni e l'età gestazionale media alla randomizzazione era di 16 settimane. Il BMI medio pre-gravidanza era di circa 34 kg/m2. Da notare che solo il 30% era di etnia europea. Feig e coautori riferiscono che non c'era alcuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento in termini di percentuale di donne con esito primario composito di perdita della gravidanza, parto pretermine, lesione alla nascita, distress respiratorio, ipoglicemia neonatale o ammissione alla terapia intensiva neonatale della durata superiore a 24 ore (P = 0,86). Tuttavia, le donne del gruppo metformina hanno avuto un aumento di peso complessivo significativamente inferiore durante la gravidanza rispetto a quelle del gruppo placebo, pari a -1,8 kg (P < 0,0001). Hanno anche avuto un livello di A1c significativamente più basso in gravidanza, attestato a 41 mmol/mol (5,9%) contro 43,2 mmol/mol (6,1%) in quelli del gruppo placebo (P = 0,015), e necessitavano di meno dosi di insulina (1,1 contro 1,5 unità/kg/giorno [P < 0,0001]), il che si traduce in una riduzione di quasi 44 unità/giorno. Le donne cui è stata somministrata la metformina avevano anche minori probabilità di richiedere l'esecuzione di un parto cesareo, con il 53,4% contro il 62,7% del gruppo placebo (P = 0,03), anche se non c'era differenza tra i gruppi in termini di ipertensione gestazionale o pre-eclampsia. Gli eventi avversi più comuni sono stati complicanze gastrointestinali, che si sono verificate nel 27,3% delle donne nel gruppo metformina e nel 22,3% di quelle che hanno ricevuto placebo. Inoltre, non vi sono state differenze significative tra i due gruppi in termini di tassi di perdita della gravidanza (P = 0,81), parto pretermine (P = 0,16), danni alla nascita (P = 0,37), distress respiratorio (P = 0,49) e anomalie congenite (P = 0,16).

Tuttavia, Feig e colleghi mostrano che il peso medio alla nascita era inferiore per la prole delle donne cui è stata somministrata la metformina rispetto a quelle assegnate al placebo, con 3,2 kg rispetto a 3,4 kg (P = 0,002). Le donne del gruppo metformina avevano anche minori probabilità di avere un bambino con un peso alla nascita di 4 kg o più, in una quota del 12,1% contro il 19,2% del gruppo placebo, o un rischio relativo di 0,65 (P = .046), e un bambino estremamente grande per l'età gestazionale, all'8,6% contro il 14,8% - ovvero un rischio relativo di 0,58 (P = 0,046). La maggiore preoccupazione, però, derivava dal fatto che la metformina era anche associata a un aumento del rischio microsomia per i bambini in età gestazionale, pari al 12,9% contro il 6,6% del gruppo placebo, o a un rischio relativo di 1,96 (P = 0,03). Gli autori suggeriscono che ciò potrebbe essere dovuto a un effetto diretto della metformina che «inibisce la via mTOR, un sensore nutritivo primario nella placenta che e potrebbe attenuare il flusso di nutrienti e la crescita fetale». In ogni caso, non è chiaro se i bambini piccoli per l'età gestazionale fossero «sani o malati». Per indagare ulteriormente questo punto, il team ha lanciato lo studio MiTy Kids, che seguirà la prole nello studio MiTy per determinare se la metformina durante la gravidanza sia associata a una riduzione dell'adiposità e a un miglioramento della resistenza all'insulina nei bambini a 2 anni di età.

Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Oct;8(10):834-844. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30310-7

Tratto da: Doctornews, 09 dicembre 2020