Ipercolesterolemia familiare omozigote, risultati eclatanti con evinacumab, anticorpo monoclonale che agisce indipendentemente dai recettori LDL
In uno studio pivotale su 65 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), evinacumab, il primo agente di una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti, ha mostrato un livello notevole e senza precedenti di abbassamento del colesterolo-LDL. I risultati sono stati presentati durante le sessioni scientifiche congiunte “virtuali” (cioè online, per via della pandemia di Covid-19) dell'American College of Cardiology 2020 (ACC.20) e della World Heart Federation.
Somministrato in infusioni endovenose mensili, evinacumab ha ridotto i livelli di colesterolo-LDL in media di 135 mg/dL rispetto al basale, equivalente a una diminuzione media del 47%, dopo 24 settimane di trattamento in 43 pazienti con HoFH, ha detto Frederick Raal, professore di Endocrinologia e Metabolismo presso l'Università di Witwatersrand a Johannesburg (Sudafrica), primo autore dello studio.
L’inibizione della proteina simil-angiopoietina 3 e le mutazioni “null/null”
Il farmaco è un anticorpo monoclonale umano inibitore della proteina simil-angiopoietina 3 (ANGPTL3), molecola sintetizzata dal fegato che aumenta i livelli di colesterolo-LDL e trigliceridi (TG). Un altro notevole effetto del nuovo agente è stato che era ugualmente efficace in circa un terzo dei pazienti con un livello residuo minimo di attività del recettore LDL, nei pazienti che hanno mutazioni "null/null" (doppio allele non funzionale).
«Uno dei principali e più notevoli risultati di questo studio è stato proprio l’effetto sui pazienti “null/null”, che contrasta con gli effetti di altri farmaci più affermati per il trattamento della dislipidemia come le statine e gli inibitori PCSK9, che agiscono aumentando il numero dei recettori LDL sulle cellule» ha sottolineato Raal. Evinacumab, cioè, riduce il colesterolo-LDL indipendentemente dalla funzione dei recettori LDL.
«Per la prima volta, vediamo i pazienti HoFH arrivare a obiettivi di lipidemia che non avremmo mai pensato fosse possibile raggiungere» ha affermato Raal. «Ciò» ha ribadito «funziona in pazienti senza funzione residua del recettore LDL». Il farmaco inoltre è stato generalmente molto ben tollerato, ha affermato, senza causare eventi avversi gravi correlati al trattamento durante il breve periodo di 24 settimane.
Riduzione di almeno il 50% del colesterolo-LDL in quasi il 60% dei pazienti
Nello studio controllato con placebo sono stati randomizzati in 30 centri di 11 paesi pazienti che avevano almeno 12 anni, mutazioni documentate in entrambi i geni del recettore LDL e un livello sierico di colesterolo LDL che era di almeno 500 mg/dL in assenza di trattamento.
I pazienti avevano in media circa 40 anni; all’incirca il 30% presentava mutazioni null/null, oltre il 90% era in trattamento con statine e circa tre quarti ricevevano un trattamento regolare con un inibitore PCSK9. Al basale, i livelli di colesterolo LDL erano in media di circa 250 mg/dL.
L'endpoint primario dello studio era la variazione percentuale tra i gruppi del livello di colesterolo-LDL dopo 24 settimane, che è diminuito del 47% rispetto al basale con il trattamento con evinacumab ed è aumentato in media del 2% tra i 22 pazienti che hanno ricevuto iniezioni di placebo; quindi evinacumab ha ridotto questa misura del 49% rispetto al placebo dopo 24 settimane, una differenza statisticamente significativa.
Un taglio del colesterolo-LDL rispetto al basale di almeno il 50% si è verificato nel 56% dei pazienti trattati con evinacumab e nel 5% dei controlli.
Altrettanto efficace nel trattamento dell’ipertrigliceridemia
Oltre alla riduzione del colesterolo-LDL, un ulteriore notevole effetto di evinacumab è stato il dimezzamento dei livelli basali di trigliceridi, coerentemente con le precedenti segnalazioni dell'effetto del farmaco su questo parametro, anche se i livelli medi dei trigliceridi nei pazienti arruolati rientravano nell'intervallo della normalità prima del trattamento.
Evinacumab «sarà probabilmente molto efficace nel trattamento di pazienti con ipertrigliceridemia e studi in tal senso sono in corso» ha osservato Raal, che però ha aggiunto: «questo farmaco sarà probabilmente riservato a gravi casi di dislipidemia, non per le varianti moderate di ipertrigliceridemia o ipercolesterolemia».
Evinacumab ha la caratteristica infatti di un farmaco ipolipemizzante ad ampio spettro, ma dovrebbe essere riservato a casi gravi. Essendo probabilmente un farmaco piuttosto costoso non è pensato per un uso su tutta la linea, bensì per i pazienti difficili da trattare affetti da forme gravi di ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia, potendo offrire in questi casi vantaggi molto significativi.
«Questo studio di fase 3 ha dimostrato che evinacumab abbassa in modo sostanziale i livelli di colesterolo-LDL nei pazienti con HoFH, indipendentemente dalla funzione del recettore LDL, ed è generalmente ben tollerato» ha affermato Raas.
«Evinacumab può fornire un'opzione di trattamento efficace per i pazienti con HoFH che non sono in grado di raggiungere l'obiettivo di colesterolo-LDL nonostante la riduzione dei lipidi mediante multiple terapie convenzionali multiplo con o senza aferesi» ha concluso.
Raal F, et al. Evinacumab in Patients with Homozygous Familial Hypercholesterolemia. American College of Cardiology 2020 Scientific Session (ACC.20)/World Congress of Cardiology (WCC): Abstract 411-12.
Tratto da: Pharmastar, Arturo Zenorini, 13 aprile 2020