Ipercolesterolemia, conferme di sicurezza ed efficacia a 78 settimane per l'acido bempedoico
L’acido bempedoico conferma a lungo termine le sue caratteristiche di sicurezza, tollerabilità e una significativa riduzione del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL). È quanto dimostrano i dati dello studio di estensione del trial CLEAR Harmony presentati all’ESC.
In particolare, sono stati esposti i dati di un'estensione di 78 settimane in aperto del trial CLEAR Harmony, in cui l’acido bempedoico ha dimostrato una tollerabilità costante ed un'efficacia consistente per gli oltre 2,5 anni di trattamento.
La molecola, lo studio originale e l’estensione
I pazienti con ipercolesterolemia spesso non raggiungono una sufficiente riduzione dei livelli di C-LDL, nonostante ricevano un trattamento con statine alla massima dose tollerata o a causa di intolleranza alle statine. Fino all'80% delle persone che assumono statine o altre terapie ipolipemizzanti non raggiunge i livelli raccomandati di C-LDL, e ciò comporta un aumentato rischio di infarto o ictus.
L’acido bempedoico – che è approvato in Europa per ridurre il C-LDL negli adulti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista - è un inibitore orale dell’ATP-citrato liasi che riduce in modo significativo I livelli di C-LDL in pazienti ipercolesterolemici.
Il trial CLEAR Harmony, della durata di 52 settimane, aveva già dimostrato che l’acido bempedoico alla dose di 180 mg, per l’intero periodo dello studio, era stato generalmente ben tollerato e riduceva significativamente il C-LDL rispetto al placebo a 12 settimane, se aggiunto a statine e altri trattamenti orali ipolipemizzanti (LLT). Inoltre, la riduzione dei livelli di C-LDL erano mantenuti rispetto al placebo in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) e/o ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) che assumevano stabilmente statine alla massima dose tollerata.
L’attuale studio di estensione (CLEAR Harmony open-label extension [OLE]) è stato condotto con l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia dell’acido bempedoico oltre 52 settimane.
I metodi impiegati
Nel CLEAR Harmony study, 2.230 pazienti erano stati randomizzati (2:1) a ricevere acido bempedoico 180 mg unum/die (n = 1.488) o placebo (n = 742) per 52 settimane.
Le persone che avevano completato CLEAR Harmony hanno avuto la possibilità di essere arruolate nell'estensione in aperto in cui tutti i partecipanti hanno ricevuto l’acido bempedoico per ulteriori 78 settimane, seguite da un follow-up di 4 settimane all’interruzione del trattamento. Ciò significa che alcuni pazienti hanno ricevuto il trattamento per 130 settimane in totale.
L’endpoint primario era costituito dagli eventi avversi (AE), inclusi gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), i gravi TEAE e AE prespecificati di speciale interesse; la sicurezza è stata monitorata lungo la durata dello studio.
Gli endpoint di efficacia includevano il cambio percentuale dal basale alla settimana 78 in termini di livelli di C-LDL, colesterolo delle lipoproteine non ad alta densità, colesterolo totale, apolipoproteina b, proteina C- reattiva ad alta sensibilità, trigliceridi e colesterolo delle lipoproteine ad alta densità.
I risultati in termini di sicurezza
Dei 1.462 pazienti arruolati nello studio OLE, 970 avevano ricevuto acido bempedoico 180 mg e 492 placebo nello studio principale (CLEAR Harmony). Al basale l’età media era 66,9 anni e il 73,9% dei pazienti erano maschi; il 93,6% dei pazienti era in terapia con statine a moderata o alta intensità. Le caratteristiche demografiche e patologiche erano in genere comparabili tra i pazienti che ricevevano acido bempedoico o placebo.
La maggior parte dei pazienti (86,2%, n = 1.260) hanno completato le 78 settimane del trattamento con acido bempedoico nello studio OLE e l’esposizione media al farmaco durante l’estensione è stata di 504,6 +/- 123,7 giorni.
In relazione all’endpoint primario, il trattamento con acido bempedoico è stato generalmente ben tollerato durante lo studio di estensione, indipendentemente dal gruppo di trattamento nello studio principale. In particolare i pazienti che avevano ricevuto acido bempedoico nello studio principale di 52 settimane non hanno avuto una incidenza maggiore di TEAE con un anno addizionale di trattamento con acido bempedoico a confronto di quanti avevano ricevuto placebo nello studio principale.
Sono stati studiati i livelli biochimici di creatinina e acido urico, rimasti stabili nel corso dello studio e tornati al basale dopo l’interruzione del trattamento. L’incidenza di gotta è stata bassa e simile come frequenza per i pazienti di entrambi i gruppi dello studio principale.
I risultati in termini di efficacia
I pazienti che hanno ricevuto placebo nello studio parentale hanno mostrato una riduzione dei livelli di C-LDL entro 12 settimane di trattamento con acido bempedoico nello studio OLE; un dato comparabile alla riduzione dei livelli di C-LDL osservato nei pazienti che ricevevano acido bempedoico nello studio iniziale.
I pazienti che hanno ricevuto acido bempedoico nel primo studio hanno mantenuto in modo consistente livelli inferiori di C-LDL rispetto al basale dopo 2,5 anni di trattamento.
La riduzione di C-LDL con acido bempedoico era reversibile dopo che i pazienti avevano sospeso l’assunzione per 4 settimane; questo reperto era simile per i pazienti in entrambi i gruppi dello studio principale.
Nel complesso, i risultati dello studio di estensione hanno mostrato che l’acido bempedoico ha ridotto significativamente il C-LDL del 14,4% in aggiunta alla terapia con statine alla massima dose tollerata e altri LLT durante 78 settimane di trattamento, il che è coerente con i risultati osservati nello studio originale.
Conclusioni
La sicurezza complessiva è risultata confrontabile per i pazienti che hanno ricevuto circa 2,5 anni di trattamento con acido bempedoico (studio principale + OLE) e quelli che hanno ricevuto circa 1,5 anni di trattamento con acido bempedoico dopo 1 anno di placebo nello studio iniziale, senza identificazione di nuovi segnali di sicurezza.
Una riduzione sostenuta di C-LDL del 14,4% durante l’assunzione di statine alla massima dose tollerata è stata osservata durante 78 settimane di trattamento con acido bempedoico, il che è confrontabile con il precedente gruppo acido bempedoico e il precedente gruppo placebo; ciò dimostra inoltre la reversibilità dell’effetto ipocolesterolemizzante dopo che i pazienti hanno completato il periodo di follow-up di 4 settimane dopo sospensione del farmaco.
La rilevanza clinica dello studio
«Molte persone hanno bisogno di trattamenti a lungo termine che siano ben tollerati e le aiutino a mantenere bassi i livelli di C-LDL al fine di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari come infarto o ictus. Pertanto, è importante sapere come le persone rispondono al trattamento durante più lunghi periodi di tempo» ha affermato Kausik Ray, professore di Sanità Pubblica, direttore dell'Imperial Center for CVD Prevention, vicedirettore dell'Imperial Clinical Trials Unit e responsabile dei Commercial Trials dell’Imperial College di Londra. «Questo studio può quindi dare ai colleghi la certezza che le riduzioni di C-LDL che osserviamo con l'acido bempedoico in aggiunta alle statine o altre terapie ipolipemizzanti vengano mantenute nel tempo, senza un aumento significativo degli eventi avversi complessivi».
Ballantyne C.M, Banach M, Bays H.E., et al. Long-term and efficacy of bempedoic acid in patients at high risk of atherosclerotic cardiovascular disease: results from the CLEAR Harmony open-label extension. Presented virtually at the European Society of Cardiology Congress. 2020.
Tratto da: Pharmastar, Arturo Zenorini, 14 settembre 2020