Ulcere del piede diabetico, gel topico con esmololo superiore allo standard di cura a 12 e 24 settimane
L'aggiunta del beta bloccante esmololo cloridrato in formulazione topica al trattamento standard ha migliorato significativamente la guarigione delle ulcere del piede diabetico, come evidenziato da uno studio randomizzato di fase III pubblicato sulla rivista JAMA Network Open.
Le ulcere del piede diabetico sono complicanze gravi e comuni del diabete, che contribuiscono in modo sostanziale alla morbilità e alla mortalità. La loro prevalenza è compresa tra l'1,3% e il 12% a seconda del paese, e dal 15% al 25% dei pazienti con diabete è probabile che sviluppi ulcere del piede durante la vita. Le complicanze a carico del piede, comprese le ulcere, contribuiscono in modo sostanziale alla mortalità correlata al diabete, al punto che i pazienti con ulcere del piede diabetico hanno una mortalità a 5 anni (46%) superiore a quella associata a molti tumori.
Questa condizione ha un disperato bisogno di nuove terapie, hanno premesso gli autori dello studio, dal momento che soltanto il 30% circa delle ferite guarisce, anche ricorrendo ai migliori trattamenti disponibili come la terapia avanzata delle ferite umide, tessuti bioingegnerizzati o sostituti della pelle, peptidi, fattori di crescita, stimolazione elettrica, e la terapia a pressione negativa. «La recidiva dell'ulcera è un problema comune con le ulcere del piede diabetico, con un tasso che va dal 40 al 70%» hanno sottolineato i ricercatori.
Esmololo cloridrato è un farmaco a piccole molecole in formulazione gel somministrato per via topica allo scopo di riattivare i meccanismi intrinseci di guarigione delle ferite. Come farmaco sistemico è un bloccante selettivo del recettore β1-adrenergico con una breve durata d'azione, senza attività simpaticomimetica intrinseca o stabilizzante di membrana ai dosaggi terapeutici approvati.
Uno studio preclinico ha rilevato le sue azioni pleiotropiche, tra cui l'inibizione della generazione avanzata di prodotti finali della glicosilazione, la promozione della migrazione di cheratinociti, fibroblasti e cellule endoteliali nel tessuto della ferita, e l’aumento del contenuto di idrossiprolina nel tessuto della ferita. Uno studio clinico di fase I/II con esmololo topico in gel al 14% ha suggerito una riduzione sicura, efficace e precoce dell'area dell'ulcera in confronto al solo veicolo quando aggiunto allo standard di cura.
Obiettivo di questo studio di fase III era valutare l'efficacia e la sicurezza del gel topico di esmololo al 14% per la chiusura della ferita in caso di ulcera del piede diabetico, hanno scritto il primo autore Ashu Rastogi e colleghi del Post Graduate Institute of Medical Education and Research a Chandigarh, in India.
Esmolo in gel vs standard di cura
Per questo studio multicentrico e in doppio cieco, condotto da dicembre 2018 ad agosto 2020, i ricercatori hanno coinvolto 176 pazienti con diabete di tipo 1 o di tipo 2 (69,3% uomini, età media 56,4 anni) provenienti da 27 centri di riferimento in tutta l'India. Il livello medio di emoglobina glicata (HbA1c) era dell'8,6%.
Tutti i partecipanti presentavano ulcere del piede diabetico a tutto spessore, non infette, di grado IA e IC secondo il sistema di classificazione delle ferite diabetiche dell'Università del Texas. La loro estensione variava da 2 a 15 cm2 e in gran parte erano localizzate sul metatarso plantare. Sono state escluse quelle la cui superficie si è ridotta del 30% tra lo screening e il basale, per un totale di 140 pazienti inclusi nell'analisi di efficacia.
Il tessuto necrotico, infetto o non vitale è stato rimosso durante le visite mediante sbrigliamento. I ricercatori hanno anche gestito le infezioni, se necessario. Il gel a base di esmololo è stato applicato in uno strato uniforme sull'ulcera due volte al giorno (in media circa 0,6 cm di gel per ogni cm quadrato di area dell'ulcera).
Aggiunta di esmololo in gel significativamente più efficace del solo trattamento di routine
Durante una fase di trattamento di 12 settimane, il 60,3% dei pazienti ha ottenuto la chiusura dell'ulcera target con esmololo più standard di cura (SOC), che includeva la pulizia della ferita con soluzione salina, mantenimento dell'ambiente umido della ferita e offloading (modulazione della pressione) dell'ulcera bersaglio, rispetto al 41,7% di quelli gestiti con solo SOC (OR 2,13, P=0,03).
Entro la settimana 24 la chiusura dell'ulcera target si è verificata nel 77,2% dei pazienti trattati con esmololo rispetto al 55,6% del gruppo solo SOC (OR 2,71, P=0,01). Complessivamente il tempo mediano per la chiusura dell'ulcera è stato di 85 giorni tra i pazienti in trattamento attivo, ma non era stimabile per il gruppo solo SOC, dal momento che durante il periodo di trattamento è guarita meno della metà delle ulcere.
In un'analisi di sottogruppo, esmololo più SOC è stato ancora più efficace nei pazienti con un peso corporeo superiore a che pesavano più di 80 kg (OR 4,04, P=0,04), così come nei pazienti con un indice di massa corporea superiore a 25 (OR 2,72, P=0,03), rispetto al solo SOC. La superiore efficacia dell’aggiunta di esmololo al trattamento di routine era indipendente dalla localizzazione dell’ulcera (plantare e non plantare) e dalle dimensioni (<5 cm2 vs ≥5 cm2).
Circa il 19% dei pazienti ha manifestato degli eventi avversi, ritenuti non correlati a esmololo nell’87,3% dei casi. Dopo la guarigione si è verificata la riapertura in due ulcere trattate con esmololo e in una gestita con il solo approccio standard.
Referenze
Rastogi A et al. Topical Esmolol Hydrochloride as a Novel Treatment Modality for Diabetic Foot Ulcers: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023 May 1;6(5):e2311509.
Tratto da: Pharmastar, Davide Cavaleri, 27 maggio 2023