Abbassare il colesterolo con la CRISPR

Un primo studio clinico di fase I mostra che l’editing genetico del gene ANGPTL3 può ridurre drasticamente colesterolo LDL e trigliceridi con una singola somministrazione.

Un singolo trattamento capace di dimezzare colesterolo LDL e trigliceridi, e forse un giorno prevenire l’infarto. No, non parliamo di una nuova statina, ma di un approccio completamente diverso al problema che forse potrebbe in futuro liberare i pazienti dalla dipendenza quotidiana da farmaci come statine, ezetimibe o inibitori di PCSK9 contro l’ipercolesterolemia. È lo scenario che emerge da un piccolo ma significativo trial clinico di fase I pubblicato negli scorsi mesi sul New England Journal of Medicine, in cui una terapia basata su CRISPR–Cas9 ha mostrato effetti sorprendenti sulle principali molecole lipidiche responsabili del rischio cardiovascolare.

LA TERAPIA SPERIMENTALE CTX310

Questa nuova terapia sperimentale si chiama CTX310 ed è stata sviluppata dall’azienda CRISPR Therapeutics; è basata sulla somministrazione, tramite nanoparticelle, lipidiche del sistema CRISPR–Cas9 con l’obiettivo di modificare con precisione il gene ANGPTL3 che codifica l’angiopoietina-like3, negli epatociti, le principali cellule del fegato. Inibirlo significa intervenire direttamente sui meccanismi di produzione dei grassi nel sangue.

I RISULTATI: RIDUZIONI RAPIDE E MARCATE

Il campione è piccolo ma i risultati sono incoraggianti: alle dosi più elevate, la proteina si è ridotta del 70% o più già entro il primo mese di terapia e LDL e trigliceridi hanno seguito lo stesso andamento, con cali rapidi e marcati nei pazienti che hanno ricevuto le dosi più alte di CTX310. Si tratta di un primo segnale concreto che l’editing genomico del gene potrebbe rimodellare in modo permanente il metabolismo lipidico.

“SPEGNERE” ANGPTL3 PER RIDURRE I LIPIDI ALLA FONTE

La sperimentazione è stata condotta in sei centri tra Australia, Nuova Zelanda e Regno Unito e ha coinvolto quindici pazienti. I volontari erano persone con profili lipidici difficili da gestire: colesterolo LDL persistentemente elevato, trigliceridi alti o dislipidemia mista nonostante le migliori terapie disponibili. Per essere arruolati, era necessario presentare almeno un indicatore fuori range, come LDL oltre 100 mg/dL (o 70 mg/dL in caso di malattia aterosclerotica), trigliceridi superiori alla norma, oppure livelli anomali di apolipoproteina B o colesterolo non-HDL. Molti assumevano già trattamenti consolidati: il 60% statine, la metà ezetimibe e il 40% inibitori di PCSK9.

La molecola CTX310 è stata somministrata in cinque livelli di dose, da 0,1 a 0,8 mg/kg, con infusioni della durata fino a quattro ore e mezza. Prima del trattamento, i pazienti venivano preparati con corticosteroidi e antistaminici per contenere eventuali reazioni acute.

EVENTI AVVERSI LIMITATI

Il profilo di sicurezza complessivo è favorevole: nessun evento avverso grave è stato attribuito alla molecola, solo febbre, nausea e dolore lombare alle dosi più alte. Si è verificata un’unica reazione cutanea allergica in un partecipante, risolta in un giorno, e un aumento transitorio degli enzimi epatici in un paziente già fragile dal punto di vista epatico. Due eventi seri registrati nel follow-up — un’ernia discale e un decesso in un paziente con lunga storia cardiaca — non sono stati ritenuti collegati alla terapia.

LE PROSSIME TAPPE DELLA RICERCA

Se un decennio fa l’idea di usare CRISPR contro le malattie cardiovascolari appariva visionaria, oggi attira investimenti e nuovi programmi di ricerca. «Siamo di fronte a un’inversione di tendenza – commenta sempre su Nature Kiran Musunuru, cardiologo dell’Università della Pennsylvania. Dieci anni fa i venture capitalist sostenevano quasi esclusivamente le malattie genetiche rare, mentre ora una dozzina di aziende sta sviluppando strategie di editing genomico per abbassare il colesterolo».

Un tema centrale da considerare è tuttavia l’attenzione verso gli effetti “off-target”, cioè le modifiche non intenzionali del DNA. Con l’ampliarsi della platea di pazienti, potrebbe aumentare anche la probabilità di incontrare varianti genetiche che rendono alcune persone più vulnerabili a modifiche indesiderate.

Il prossimo trial di CRISPR Therapeutics arruolerà esclusivamente persone con livelli estremamente elevati di colesterolo o trigliceridi e refrattarie ai trattamenti disponibili. Solo successivamente si potrà considerare l’estensione a popolazioni più ampie, un processo che potrebbe richiedere oltre dieci anni.

La prospettiva, però, è chiara: un domani si potrebbe intervenire in chi ha una forte familiarità per infarto precoce già tra i venti o i trent’anni, offrendo una protezione genetica duratura.

QUANTI FARMACI PER IL CUORE ASSUMONO GLI ITALIANI

Secondo i più recenti dati AIFA, nel 2024 i farmaci per il sistema cardiovascolare si confermano i più utilizzati in Italia, con un volume di consumi che raggiunge 523 dosi definite giornaliere ogni mille abitanti al giorno. È una quantità enorme, che cresce in modo costante con l’età fino a coinvolgere circa il 90% delle persone sopra i 75 anni. L’assistenza convenzionata assorbe quasi tutto l’utilizzo, il 96%, mentre gli acquisti diretti delle strutture pubbliche, pur restando minoritari, registrano un incremento molto marcato rispetto all’anno precedente. Ogni cittadino, in media, assorbe 63 euro l’anno in farmaci per l’apparato cardiocircolatorio, di cui oltre 50 per medicinali dispensati in convenzionata.

Le statine continuano a essere la colonna portante del trattamento, con quasi 80 dosi giornaliere ogni mille abitanti e una spesa pro capite di poco inferiore agli 8 euro, anche se entrambi gli indicatori mostrano una piccola flessione. A crescere con decisione sono invece le associazioni tra ipolipemizzanti, trainate soprattutto dalle combinazioni con ezetimibe: le formulazioni ezetimibe-atorvastatina raddoppiano i consumi, mentre le combinazioni con rosuvastatina aumentano di oltre un terzo. Anche l’ezetimibe in monoterapia segna un incremento superiore al 5%.

Tratto da: Fondazione Veronesi, Cristina Da Rold, 05 gennaio 2026