Oltre il colesterolo: le nuove evidenze su trigliceridi e rischio residuo

Come agire su trigliceridi e Lp(a)

L'aterosclerosi è causata dal progressivo deposito di colesterolo LDL (LDL-C) e di altre lipoproteine contenenti apolipoproteina B (ApoB) all'interno della parete arteriosa, che innesca una cascata di reazioni infiammatorie che portano alla formazione e alla progressione della placca aterosclerotica. Con l'accumulo di lipoproteine aterogene nella parete arteriosa nel tempo, la placca aterosclerotica si ingrandisce gradualmente e aumenta il rischio di un evento cardiovascolare aterosclerotico acuto. L'LDL-C e le altre lipoproteine contenenti ApoB non sono solo un fattore di rischio per la malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), ma una causa diretta di ASCVD (1). Il recente aggiornamento delle Linee Guida ESC/EAS sulle dislipidemie conferma il LDL-C come obiettivo terapeutico primario e identifica le lipoproteine ricche in trigliceridi (TRL) e il colesterolo residuo (RC), la lipoproteina(a) [Lp(a)] e l'infiammazione, inclusi i suoi marcatori biochimici come la proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) quali elemento che, insieme alle abitudini di vita non salutari (es. fumo, sedentarietà), inquinamento ambientale, rischio trombotico e rischio metabolico determinato da obesità e diabete di tipo 2 (T2D), hanno un peso specifico nel rischio CV residuo (1). Le Linee Guida confermano quindi il ruolo centrale della valutazione del rischio come elemento centrale per stabilire come ridurre LDL-C di almeno il 50% e arrivare all’obiettivo terapeutico a seconda della classe di SCORE2, SCORE2-OP e SCORE2-D. Ma introducono anche il concetto di rischio residuo legato sia a TRL, RC e LP(a) come al mancato controllo degli altri fattori di rischio cardiovascolari.

Quanto pesa il “rischio residuo”?

In uno studio recente, condotto su un gruppo di pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), è stato osservato che anche i pazienti, che hanno raggiunto una riduzione ≥50% del colesterolo LDL, hanno un rischio residuo significativo di ASCVD, suggerendo che la sola riduzione del colesterolo LDL non mitiga completamente il rischio cardiovascolare. Mentre livelli più bassi di colesterolo LDL sono correlati a esiti migliori, eventi persistenti di ASCVD suggeriscono ulteriori fattori che contribuiscono al rischio. I risultati evidenziano la necessità di un approccio di stratificazione del rischio più ampio, che vada oltre il colesterolo LDL (2). Il colesterolo contenuto nelle lipoproteine ricche di trigliceridi (VLDL, chilomicroni, remnants), detto anche colesterolo residuo, è sempre più riconosciuto come un importante fattore di rischio per l'aterosclerosi. Livelli elevati di colesterolo residuo, caratterizzati da elevati livelli plasmatici di trigliceridi, sono associati causalmente a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche. Livelli elevati di trigliceridi sono un noto marcatore di ASCVD, ma i meccanismi sono complessi. A volte, l'ipertrigliceridemia può essere un marcatore di altre condizioni aterogeniche (ad esempio, adiposità viscerale, insulino-resistenza). Utilizzando una coorte basata sulla popolazione contemporanea, 87.192 individui dello studio sulla popolazione generale di Copenaghen, è stato stabilito che il colesterolo residuo ≥1 mmol/L (39 mg/dL), presente nel 22% della popolazione, e i trigliceridi plasmatici ≥2 mmol/L (177 mg/dL), presenti nel 28% della popolazione, erano associati a una mortalità doppia per malattie cardiovascolari (3). I risultati più convincenti di uno studio sugli esiti cardiovascolari, che prevedeva il trattamento con un farmaco ipotrigliceridemizzante, provengono dallo studio REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl—Intervention Trial), in cui pazienti ad alto rischio con concentrazioni plasmatiche di trigliceridi da 135 a 499 mg/dL sono stati randomizzati al trattamento con 4 g di icosapent etile (un derivato dell'EPA) al giorno o placebo (olio minerale). Il trattamento con icosapent etile ha abbassato la concentrazione plasmatica di trigliceridi di una mediana del 19,7% e ha ridotto il rischio di eventi ASCVD del 25% rispetto al placebo, ma la riduzione del rischio di ASCVD non era correlata alla variazione dei trigliceridi plasmatici, ipotizzando che il farmaco possa agire anche su altri fattori incluse le caratteristiche chimico-fisiche di LDL-C (4). Un’analisi post hoc dello studio clinico randomizzato REDUCE-IT ha incluso pazienti trattati con statine con elevato rischio cardiovascolare, trigliceridi elevati (135–499 mg/dL) e LDL-C basale compreso tra 41 e 100 mg/dL. I pazienti sono stati randomizzati a icosapent etile (2 g due volte al giorno) o placebo e poi stratificati post hoc in base al LDL-C basale (<55 mg/dL vs ≥55 mg/dL). L'endpoint composito primario includeva morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, rivascolarizzazione coronarica o angina instabile. Nei pazienti con LDL-C <55 mg/dL, il tasso dell'endpoint composito primario è stato inferiore nel gruppo icosapent etile (16,2% contro 22,8%) rispetto al gruppo placebo (hazard ratio [HR], 0,66 [95% CI, 0,50-0,87]; riduzione del rischio assoluto, 6,6%; P=0,003). Tra i pazienti con LDL-C ≥55 mg/dL, un evento dell'endpoint composito primario si è verificato in una percentuale inferiore di pazienti nel gruppo icosapent etile (17,4% contro 21,9%) rispetto al gruppo placebo (HR, 0,76 [95% CI, 0,69-0,85]; riduzione del rischio assoluto, 4,5%; P<0,0001). Quindi, IPE dimostra di migliorare il rischio cardiovascolare residuo indipendentemente dal livello di LDL-C (5).

Cosa fare in caso di elevata Lp(a)?

Studi epidemiologici e genetici supportano fortemente una probabile associazione causale e continua diretta tra alti livelli plasmatici di Lp(a) e un rischio più elevato di ASCVD. I dati emergenti suggeriscono che alti livelli di Lp(a) possono conferire un rischio più elevato di ASCVD per particella o contenuto di colesterolo rispetto al colesterolo LDL. Il rischio derivante da livelli elevati di Lp(a) aumenta leggermente a livelli compresi tra 30 mg/dL (62 nmol/L) e 50 mg/dL (105 nmol/L) e diventa clinicamente rilevante oltre i 50 mg/dL (105 nmol/L), con livelli più elevati associati a un maggiore aumento del rischio cardiovascolare. La concentrazione di Lp(a) è determinata prevalentemente dalla genetica (>90%), più di qualsiasi altra lipoproteina. Vi è un aumento incrementale del rischio causato da livelli più elevati di Lp(a) e, se il livello di Lp(a) non viene considerato, il rischio potrebbe essere sostanzialmente sottostimato (1). In assenza di terapie dirette per la riduzione della Lp(a), è ragionevole una gestione precoce dei fattori di rischio ed una riduzione più intensiva dell'LDL-C, considerando sia il rischio CV assoluto che i livelli di Lp(a). Tra i soggetti con elevati livelli di Lp(a), analisi post hoc hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari con statine, e questa classe di farmaci rimane quella di scelta iniziale per le popolazioni ad alto rischio. Inoltre, se aggiunti alla terapia con statine, gli inibitori di PCSK9 forniscono un'ulteriore riduzione del rischio per i soggetti con malattia cardiovascolare aterosclerotica e concentrazioni elevate di Lp(a), di cui riducono i livelli circolanti, in particolare quando i livelli sono superiori a circa 50 mg/dL (125 nmol/L) (1). Un’interessante analisi post hoc dello studio REDUCE-IT ha valutato il beneficio cardiovascolare dell'icosapent etile (IPE) in un intervallo di livelli di Lp(a). La concentrazione basale di Lp(a) era prognostica per i MACE tra i partecipanti con livelli elevati di trigliceridi sottoposti a terapia con statine. È importante sottolineare che l'IPE ha ridotto costantemente i MACE in un intervallo di livelli di Lp(a), inclusi quelli con aumenti clinicamente rilevanti. Similmente agli studi sugli inibitori di PCSK9, tuttavia, la Lp(a) basale era significativamente correlata al rischio nello studio REDUCE-IT. Gli inibitori di PCSK9 riducono il rischio correlato a Lp(a), in parte riducendo la Lp(a) stessa (1). Al contrario, IPE ha ridotto il rischio in un sottoinsieme di partecipanti in cui la Lp(a) è un importante fattore di rischio senza influenzarne le concentrazioni. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per descrivere il meccanismo, i risultati attuali indicano che l'efficacia dell'icosapent etile viene mantenuta in contesti in cui le concentrazioni di Lp(a) sono un determinante significativo del rischio (6).

In conclusione, l’ultimo aggiornamento delle Linee Guida ESC/EAS rafforza il concetto di rischio cardiovascolare come elemento centrale per la guida alla terapia e agli obiettivi da raggiungere posizionando i modulatori di LDL-C come farmaci centrali (statine, inibitori PCSK9, ezetimibe, acido bempedoico) (1). Tuttavia, viene evidenziato anche l’effetto del rischio cardiovascolare residuo dopo l’ottimizzazione dei livelli di LDL-C e in presenza di un aumento di trigliceridi e Lp(a). In questo contesto, IPE ha dimostrato nello studio REDUCE-IT di avere la capacità di agire sul rischio residuo.

Massimo Federici

Professore Ordinario di Medicina Interna

Centro Aterosclerosi AOU Policlinico Tor Vergata

Università degli Studi di Roma Tor Vergata

Bibliografia:

1. Mach F, et al; ESC/EAS Scientific Document Group. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025 Nov 7;46(42):4359-4378. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190.

2. Genedy N, et al LDL-C reduction and residual cardiovascular risk in heterozygous familial hypercholesterolemia: a matched cohort study in South Wales European Heart Journal, Volume 46, Issue Supplement_1, November 2025, ehaf784.3670,https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf784.3670

3. Wadström BN, et al. Elevated remnant cholesterol, plasma triglycerides, and cardiovascular and non-cardiovascular mortality. Eur Heart J. 2023 Apr 21;44(16):1432-1445.

4. Bhatt DL, et al; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22. doi: 10.1056/NEJMoa1812792.

5. Aggarwal R, et al; REDUCE‐IT Investigators. Cardiovascular Outcomes With Icosapent Ethyl by Baseline Low- Density Lipoprotein Cholesterol: A Secondary Analysis of the REDUCE-IT Randomized Trial. J Am Heart Assoc. 2025 Mar 4;14(5):e038656. doi: 10.1161/JAHA.124.038656.

6. Szarek M, et al. REDUCE-IT Investigators. Lipoprotein(a) Blood Levels and Cardiovascular Risk Reduction With Icosapent Ethyl. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 23;83(16):1529-1539. doi: 10.1016/j.jacc.2024.02.016.

Tratto da: Cardiolink, 25 marzo 2026