Le β-cellule invecchiano più velocemente a causa dell'insulinoresistenza

Il declino β-cellulare nella patogenesi del diabete tipo 2 è causata da diversi meccanismi e si accompagna ad eterogeneità funzionale delle β-cellule nell’ambito della stessa insula o di insule vicine. Tale eterogeneità ha permesso di identificare dei sottotipi funzionali di β-cellule distinguibili sulla base di markers di superficie ed in proporzione alterate nel diabete tipo 2. Obiettivo di questo studio è stato valutare come markers di invecchiamento e caratteristiche funzionali delle β-cellule si modificassero con l’età e con l’insulinoresistenza e se tali modifiche potessero identificare una specifica popolazione di β-cellule con un ruolo determinante nello sviluppo del diabete. L’insulinoresistenza, la tolleranza glucidica e il pattern di secrezione insulinica di topi C57BL/6J è stata valutata fino a 2 anni di età. Attraverso analisi FACS di cellule fluorescenti sono state identificate le modifiche della composizione delle varie sottopopolazioni di β-cellule e misurati i markers di invecchiamento. L’espressione di markers di invecchiamento è stata valutata mediante analisi immunostaining e FACS in pancreas murini (C58BL/6J e Akita mice) e umani (diabetici e non).

Con l’invecchiamento i topi C57BL/6J sviluppano alterata tolleranza glucidica e modifiche della funzione beta cellulare, accompagnate da aumento della secrezione insulinica basale, alterata secrezione insulinica glucosio-dipendente e perdita della sottopopolazione di β-cellule responsiva ad alte concentrazioni di glucosio. Queste modifiche funzionali correlate all’età sono accompagnate da una aumentata espressione di p16 lnk4a, noto marker di invecchiamento beta cellulare e da un nuovo marker di invecchiamento Igf1r. Analisi immunostaining hanno mostrato che β-cellule positive per IGF1R erano caratterizzate da una maggiore espressione di p53BP1. L’analisi funzionale di queste presunte cellule “vecchie”, dopo isolamento di citofluorometro, ha evidenziato una alterata risposta secretoria ad alte concentrazioni di glucosio suggerendo che queste cellule sono meno funzionali di cellule negative per IGF1R nell’ambito dello stesso topo. Questo sottotipo di β-cellule IGF1R + era particolarmente vulnerabile anche alle tecniche di isolamento, l’analisi microarray ha evidenziato una maggiore espressione del segnale apoptotico rispetto a cellule di topi più giovani e analisi siRNA sembrano suggerire che l’espressione di p16 lnk4a determini l’espressione di Igf1r. Inoltre, anche identificando le cellule senescenti mediante β-galattosidasi, si è evidenziato l’aumento della proporzione di queste cellule con l’età e la maggiore espressione di espressione di p16 lnk4a e  di Igf1r.  Infine, topi resi insulinoresistenti mediante trattamento con antagonista del recettore insulinico e topi con stress ossidativo cronico (Akita mice) hanno mostrato un aumento dei livelli di p16 lnk4a e Igf1r. In pancreas di soggetti diabetici, i livelli di IGF1R erano significativamente maggiori rispetto ai controlli. In conclusione, l’osservata eterogeneità delle β-cellule è determinata del diverso stadio del ciclo vitale della singola cellula con diverse caratteristiche funzionali e differenti markers espressi. Sia l’età che lo stress metabolico, insulinoresistenza inclusa, possono cambiare la composizione e le proporzioni delle varie sottopopolazioni beta cellulari, contribuendo ad accelerare il processo verso il diabete.

Fonte: Cell Metab. 2017 Apr 4;25(4):898-910.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2017.03.015. Aguayo-Mazzucato C.

Tratto da: Cardiolink, 25 aprile 2017