Nuovi scenari e nuovi target terapeutici per la cura della malattia di Alzheimer. Ad aprirli uno studio del Laboratorio di Neuropsicofisiologia sperimentale della Fondazione Santa Lucia Irccs, realizzato con l'Università di Roma Tor Vergata, l'Istituto superiore di sanità e l'Università di Bologna, che ha provato un'associazione dannosa tra proteina Tau e APoE4, un polimorfismo “cattivo”, predominante nei pazienti con la patologia. Nel cervello dei malati di Alzheimer, la proteina Tau viene modificata in modo che, invece di adempiere alle sue funzioni normali, formi filamenti che si accumulano in grovigli, danneggiando le cellule nervose. Un'azione nota da tempo, ma della quale non si conosce il meccanismo di interazione con le proteine ApoE, aspetto su cui si è concentrato il gruppo di lavoro guidato da Giacomo Koch.
«Da qualche anno ci occupiamo di studiare la plasticità corticale nei pazienti con malattia di Alzheimer, con metodi neurofisiologici tramite stimolazione magnetica transcranica» spiega Koch. «Le nostre ricerche hanno fatto un salto di qualità estendendo il raggio d'azione e aumentando il campione dei pazienti. Ci siamo concentrati sull'impatto del genotipo ApoE, un importante fattorie di rischio per sviluppare il morbo di Alzheimer. Chi è portatore del polimorfismo ha malattia più aggressiva e decorso più rapido». Il metodo è consistito nella combinazione tra l'analisi del liquor cefalorachidiano e l'esame delle colture cellulari. «Abbiamo combinato lo studio neurofisiologico con la misurazione nel liquido cerebrospinale dei pazienti di questi biomarcatori che si possono dosare nel liquor». Dopo l'iniziale classificazione dei pazienti sulla base della presenza o meno del gene APoE4 si è passati, perciò, a misurare le tracce di proteina Tau nel liquor. «Dopo due anni di osservazione nei pazienti con ApoE4 è stata rilevata un'importante correlazione: con più proteina Tau la corteccia funzionava peggio e il decorso della degenerazione, valutato tramite Stimolazione magnetica transcranica, era più aggressivo» spiega il responsabile della ricerca. «Nella seconda fase che ha visto il coinvolgimento dei biologi dell'Iss e dell'Università di Bologna abbiamo verificato la diretta tossicità su cellule cerebrali sane in coltura, riscontrando che solo nel gruppo ApoE4 con valori elevati di proteina Tau il liquor aveva un effetto dannoso sulle colture cerebrali sane».
Una scoperta importante che potrebbe consolidare un cambio di strategia nella ricerca contro l'Alzheimer. «Negli ultimi anni i trial principali si sono concentrati sullo sviluppo di farmaci che contrastassero la cascata della proteina amiloide, ma non ci sono stati risultati incoraggianti» conferma Koch. «Ora siamo al lavoro per capire quali siano le strutture danneggiate all'interno della cellula, mimando la situazione patologica nelle colture cellulari. Dal punto di vista delle prospettive terapeutiche il nostro studio ci dice che nuovi farmaci che agiscano sulla proteina Tau avranno effetto più rilevante nei pazienti con genotipo APoE4, un nuovo potenziale target terapeutico. Per questa nuova tipologia di farmaci è necessario un tempo di osservazione di almeno due, tre anni per vedere se l'andamento della malattia è diverso. Ma sicuramente» conferma il ricercatore «abbiamo imboccato una strada importante dal punto di vista farmacologico».
E che la strada sia incoraggiante lo conferma anche Valentina Mantua, psichiatra e dirigente medico di Aifa. «In questo momento non c'è terapia per le demenze e ci sono soltanto molti tentativi falliti con un impatto finanziario considerevole sulle aziende farmaceutiche coinvolte nella ricerca e sviluppo. Ma noi ragioniamo sui fallimenti per imparare dagli errori» sottolinea l'esperta che si sofferma sul ruolo del polimorfismo genetico al centro dello studio di Koch. «Il ruolo di ApoE come fattore di rischio nella patofisiologia dell'Alzheimer è ben noto ma la ricerca recente ha fallito nel dimostrare un'efficacia degli anticorpi anti-amiloide in soggetti portatori del polimorfismo a rischio. L'ipotesi che nasce dallo studio di Koch è sulla interazione con la proteina Tau. Potrebbe essere la strada giusta».
«Con le ultime novità dalla ricerca» continua Mantua «sono allo studio anticorpi monoclonali diretti contro la Tau. È molto complicato, ma ci sono delle molecole che favoriscono la disaggregazione di questa proteina che forma grovigli, al fine di evitare alterazioni dello scheletro della cellula che portano alla morte del neurone». Quanto ai tempi, secondo l'esperta Aifa, «per avere dati clinici a disposizione bisogna aspettare almeno il 2020. Una volta che ci sono i risultati le agenzie regolatorie fanno presto» conclude «anche perché l'esigenza è grande; dal punto di vista dell'impatto assistenziale, economico e sociale la demenza è una vera e propria epidemia».
Tratto da: Doctor33, Marco Malagutti, 24 novembre 2017
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