Secondo uno studio presentato a New Orleans durante una sessione late-breaking dell’American Heart Association 2025 e pubblicato sul “New England Journal of Medicine”, una terapia genica sperimentale basata su CRISPR-Cas9, denominata CTX310 e mirata alla proteina angiopoietina-simile 3 (ANGPTL3), ha mostrato di ridurre in modo prolungato e sicuro i livelli di colesterolo LDL e trigliceridi in pazienti affetti da diverse forme di dislipidemia refrattaria alla terapia ipolipemizzante.
Terapia sperimentale CRISPR-Cas9 mirata ad ANGPTL3
Somministrata come infusione endovenosa una tantum, la dose più elevata ha determinato una riduzione media del 48,9% del colesterolo LDL e del 55,2% dei trigliceridi, mantenuta per almeno 60 giorni. Sono state inoltre osservate riduzioni medie del 33,4% per l’apolipoproteina B, del 24,1% per il colesterolo HDL e del 49,8% per il colesterolo non-HDL.
I risultati dello studio di fase I, condotto su 15 pazienti, sono stati presentati da Stephen Nicholls (Victorian Heart Institute, Monash University, Melbourne, Australia) e hanno evidenziato l’assenza di effetti tossici dose-limitanti e di eventi avversi gravi correlabili alla terapia.
Meccanismo d’azione: imitare le mutazioni naturali
Secondo quanto riportato, CTX310 è una formulazione incapsulata in nanoparticelle lipidiche contenente RNA messaggero e RNA guida CRISPR-Cas9, progettata per indurre una mutazione con perdita di funzione nel gene epatico ANGPTL3. Tale proteina inibisce le lipasi lipoproteiche ed endoteliali, e studi precedenti hanno dimostrato che soggetti con mutazioni naturali inattivanti di ANGPTL3 presentano livelli più bassi di colesterolo LDL e trigliceridi per tutta la vita, con una riduzione del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica e senza effetti nocivi apparenti.
«Questi dati, anche se precoci, sono davvero appropriati per consentire un ulteriore sviluppo», ha detto Luke Laffin (Cleveland Clinic), riconoscendo le piccole dimensioni dello studio. «Ma pensare a una terapia una tantum in grado di abbassare il colesterolo LDL di circa il 50% e i trigliceridi superiori al 50% è eccitante. Potrebbe benissimo superare questo problema del calo dell'aderenza alle attuali terapie ipolipemizzanti».
Disegno dello studio e criteri di inclusione
La sperimentazione è stata condotta in sei centri tra Australia, Nuova Zelanda e Regno Unito, su adulti con ipercolesterolemia non controllata, ipertrigliceridemia da moderata a severa o dislipidemia mista, non responsivi alla terapia ipolipemizzante massimamente tollerata.
I criteri di inclusione prevedevano almeno uno dei seguenti parametri: trigliceridi a digiuno superiori a 150 mg/dL, colesterolo LDL superiore a 100 mg/dL (o 70 mg/dL nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica), apolipoproteina B superiore a 100 mg/dL o colesterolo non-HDL superiore a 160 mg/dL.
Profilo lipidico e terapie di base
Il livello medio di colesterolo LDL misurato direttamente era di 155 mg/dL, mentre la mediana dei trigliceridi era pari a 192 mg/dL. Le terapie di fondo più comuni includevano statine (60%), ezetimibe (53%) e inibitori di PCSK9 (40%).
Somministrazione di CTX310 e gestione pre-infusione
Prima dell’infusione, i pazienti erano stati pretrattati con glucocorticoidi e antistaminici. CTX310 è stato somministrato in cinque dosaggi differenti, in base al peso corporeo, con infusione fino a un massimo di 4,5 ore: 0,1 mg (n=3), 0,3 mg (n=3), 0,6 mg (n=3), 0,7 mg (n=2) e 0,8 mg (n=4). Non sono stati osservati eventi avversi gravi correlati al trattamento, ma si sono verificate tre reazioni infusionali con febbre, nausea e dolore lombare nei gruppi 0,6 e 0,8 mg/kg. In tali casi, l’infusione è stata temporaneamente sospesa, sono stati somministrati antistaminici, corticosteroidi, antiemetici e analgesici, e il trattamento è stato completato.
Un paziente trattato con 0,3 mg/kg ha sviluppato una reazione allergica cutanea il giorno successivo all’infusione, risolta con antistaminici entro 24 ore. Un altro paziente, con enzimi epatici elevati al basale, ha mostrato un incremento transitorio delle aminotransferasi con la dose più alta, con valori tra tre e cinque volte il limite superiore della norma, picco al giorno 4 e ritorno ai valori basali entro il giorno 14, senza alterazioni concomitanti di bilirubina, fosfatasi alcalina o tempo di protrombina.
Due eventi avversi gravi non correlati alla terapia sono stati registrati: un’ernia discale insorta sette mesi dopo la somministrazione di 0,3 mg/kg e un decesso improvviso a 179 giorni dalla dose più bassa in un paziente con ipercolesterolemia familiare, sottoposto in precedenza a molteplici angioplastiche coronariche e bypass aortocoronarico.
Tra gli endpoint secondari, sono state valutate le variazioni dei livelli di ANGPTL3 e dei lipidi. Le modifiche percentuali medie di ANGPTL3 a 30 giorni sono risultate pari a +9,6%, +9,4%, -32,7%, -79,7% e -73,2% rispettivamente per le dosi di 0,1, 0,3, 0,6, 0,7 e 0,8 mg/kg, con variazioni osservabili già entro i primi 15 giorni. Anche i livelli lipidici hanno mostrato riduzioni significative con le dosi più elevate.
Prospettive sull’editing genico e CRISPR
Secondo quanto dichiarato da Luke Laffin, sarà necessario proseguire la sperimentazione su popolazioni più ampie e diversificate, nonché su gruppi specifici di pazienti. Ha inoltre sottolineato che la modifica genica tramite CRISPR è ormai una realtà per diversi bersagli terapeutici, con terapie già disponibili per patologie come l’anemia falciforme. L’efficacia osservata in questo studio rappresenta, a suo avviso, una nuova frontiera nello sviluppo farmacologico, aprendo la possibilità di intervenire direttamente sul patrimonio genetico, superando il limite finora invalicabile della non modificabilità genetica.
Opinioni degli esperti e considerazioni sulla sicurezza
Kiran Musunuru (Penn Medicine, Philadelphia), che è stato coinvolto nella ricerca dell’editing genetico CRISPR-Cas9 e sull'impatto delle mutazioni con perdita di funzione ANGPTL3, ha definito ANGPTL3 un bersaglio farmacologico «molto interessante», già oggetto di terapie come gli anticorpi monoclonali anti-ANGPTL3, che tuttavia richiedono infusioni mensili a vita. Ha evidenziato come le mutazioni inattivanti naturali di ANGPTL3 conferiscano protezione contro la malattia cardiovascolare, e ha sostenuto che l’introduzione di mutazioni analoghe tramite editing genico rappresenta una strategia razionale per pazienti affetti o a rischio. Ha ribadito che la sicurezza rimane una questione centrale nelle fasi precoci della sperimentazione, citando come esempio un caso di grave epatotossicità in uno studio su una terapia CRISPR per l’amiloidosi da transtiretina, pur riconoscendo le differenze tra i protocolli.
Ha concluso affermando che, per patologie comuni come la dislipidemia, sarà necessario uno studio di fase III con migliaia di partecipanti per confermare efficacia e sicurezza. Anche Jeffrey Berger ha sottolineato la necessità di estrema cautela, soprattutto in presenza di eventi fatali, e ha indicato come prioritaria la valutazione della funzione epatica nei pazienti trattati con dosi elevate. Ha definito promettente l’approccio, ma ha ribadito che ogni potenziale effetto collaterale deve essere analizzato con la massima attenzione.
Musunuru ha infine ipotizzato che entro il prossimo decennio potranno essere disponibili numerose terapie geniche mirate a diversi geni, offrendo ai pazienti la possibilità di scegliere tra trattamenti continuativi e soluzioni una tantum, in un panorama terapeutico sempre più personalizzato.
Bibliografia:
Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, et al. Phase 1 trial of CRISPR-Cas9 gene editing targeting ANGPTL3. N Engl J Med. 2025;Epub ahead of print.
Tratto da: Pharmastar, 11 novembre 2025
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