Il tanto atteso FOURIER Outcomes Trial appena presentato alla sessione annuale della American College of Cardiology ed in contemporanea pubblicato su New England Journal of Medicine ha dimostrato come l’Evolocumab, inibitore del PCSK9, riduce significativamente il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia aterosclerotica. L’Evolocumab ha ridotto del 15% l’endpoint composito di infarto, ictus, ospedalizzazione per peggioramento dell’angina, rivascolarizzazione o morte cardiovascolare rispetto a placebo durante un follow up medio di 26 mesi. I ricercatori hanno anche visto una riduzione del 20% degli endpoint quali morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus cerebri dopo il primo anno di trattamento, confermando le tendenze osservate negli studi precedenti eseguiti in aperto. “Con questo studio, ora abbiamo i dati definitivi sull’aggiunta di Evolocumab ad una terapia con statine: migliora significativamente gli eventi cardiovascolari e lo fa in modo sicuro”, ha detto Marc S. Sabatine, autore principale dello studio. “Credo che questi risultati siano una buona notizia per i pazienti con malattia aterosclerotica che restano ad alto rischio per questi eventi.” Lo studio è senza dubbio il più atteso degli ultimi anni nell’ambito della ricerca cardiovascolare in quanto è il primo ampio trial che aveva lo scopo di valutare gli esiti cardiovascolari con un inibitore del PCSK9. Per molti anni le statine sono state lo standard di trattamento per le persone con un rischio molto elevato per malattie cardiovascolari. Tuttavia, nonostante il successo di tali farmaci, è ampiamente noto che i pazienti trattati con le statine hanno ancora un rischio residuo per malattia cardiovascolare. Negli ultimi dieci anni si è progressivamente fatta largo una nuova classe di farmaci, gli inibitori del PCSK9, che risultano essere ancora più efficaci sul colesterolo LDL in quanto ne provocano una ulteriore riduzione rispetto alle statine. Attualmente ci sono due inibitori del PCSK9 sul mercato: l’Evolocumab e l’Alirocumab. Fino ad oggi i farmaci avevano indicazione solo per abbassare il colesterolo LDL e non vi era alcuna prova che dimostrasse il loro sicuro effetto clinico. L'adozione di tali farmaci è stata pertanto particolarmente limitata da strette indicazioni delle linee guida e dalla riluttanza e scetticismo dei medici oltre che dagli elevati costi.
Ora la pubblicazione dello studio FOURIER è destinata a cambiare completamente i termini di impiego clinico di Evolocumab. Il trial ha arruolato 27.564 pazienti affetti da malattie cardio- cerebrovascolari o arteriopatia periferica sintomatica che già assumevano statine e avevano un C-LDL ≥70 mg/dL o C-non-HDL ≥100 mg/dL e trigliceridi ≤400 mg/dL. I pazienti, di età compresa tra i 40 e gli 85 anni, sono stati randomizzati a Evolocumab o placebo e seguiti fino a quando almeno 1.630 di loro hanno presentato uno degli endpoint: morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus. La frequenza di somministrazione della terapia è stata scelta dal paziente: Evolocumab 140 mg ogni 2 settimane oppure Evolocumab 420 mg una volta al mese. L'endpoint primario dello studio era il composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, ospedalizzazione per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica. I pazienti sono stati valutati anche su parametri di sicurezza in particolare sono stati valutati (Ebbinghaus Trial) con test neurocognitivi in quanto dati precedenti avevano sollevato preoccupazioni su tale effetto collaterale. I pazienti arruolati avevano una età media di 62 anni, per il 75% erano di sesso maschile e per l’85% erano di etnia caucasica (12,5% asiatici, 2,5% afro-americani). Tra i fattori di rischio cardiovascolari l’80% era affetto da ipertensione arteriosa, il 33,9% da diabete, il 28,2% fumava. Per quanto riguarda la terapia il 69,2% assumeva statine ad alto dosaggio e il 5,1% assumeva Ezetimibe. Il C-LDL era 91,5 mg/dl e il C-Totale 167 mg/dl. Al termine dello studio (interrotto per dati significativamente positivi nel gruppo trattamento) nei pazienti trattati con Evolocumab la colesterolemia LDL è stata ridotta del 59% (da 92 a 30 mg / dl), riduzione rimasta costante per tutta la durata dello studio ed è in linea con i risultati degli studi precedenti. L'endpoint primario si è verificato nel 14,6% del gruppo placebo e nel 12,6% del gruppo Evolocumab, che si traduce in una riduzione del 15% (figura 1).
Il composito di infarto, ictus o morte cardiovascolare si è verificato nel 7,4% del gruppo placebo ed è stato ridotto del 20%, al 5,9%, nel gruppo Evolocumab. Nell'esaminare i singoli risultati, vi è stata una riduzione statisticamente significativa del 27% sull’infarto miocardico e una riduzione del 21% dell’ictus cerebri. I dati hanno anche mostrato un maggiore vantaggio nel tempo: l'endpoint secondario è stato significativamente ridotto del 16% nel primo anno e il 25% oltre il primo anno. “Coerentemente con i dati provenienti dagli studi sulle statine, ci vuole tempo per l'abbassamento delle LDL nel “rendere più sane” le arterie “, ha detto Sabatine. Le riduzioni degli endpoint primari e secondari si sono verificati in tutti i sottogruppi principali, tra cui l'età, il sesso, i diversi tipi di malattie cardiovascolari, l'intensità della terapia con statine, il regime di dosaggio dell’Evolocumab e di colesterolo LDL al basale, compresi quelli con il più basso quartile di LDL colesterolo a partire da 74 mg/dL in cui Evolocumab lo ha ridotto fino a 22 mg/dL.
“Non siamo mai stati in grado di scandagliare queste profondità prima. Questi dati suggeriscono fortemente che i pazienti traggono beneficio dalla riduzione del colesterolo LDL al di sotto degli obiettivi attuali “, ha detto Sabatine.
Il tasso di eventi avversi, tra cui reazioni allergiche, peggioramenti neurocognitivi, cataratta, nuova insorgenza di diabete e “problemi” muscolo-correlati, sono stati sovrapponibili in entrambi i bracci dello studio. I tassi di reazioni al sito di iniezione sono state leggermente più comuni con Evolocumab (2,1 vs 1,6%), ma la stragrande maggioranza sono state lievi, e la sospensione del farmaco in studio a causa di presunti eventi avversi correlati al trattamento è stata bassa e simile nei due gruppi (1,6 e 1,5%). I ricercatori hanno verificato anche la presenza di eventuali risposte immunitarie indesiderate al trattamento con Evolocumab: solo lo 0,3% ha sviluppato anticorpi che potrebbero legare Evolocumab e nessuno ha interferito con il farmaco. Questo studio è limitato dal suo follow-up relativamente breve e dal target dei pazienti studiati: solo pazienti con malattia cardiovascolare nota. Sabatine ha sottolineato la necessità di studi futuri in cui esaminare gli inibitori PCSK9 in altre popolazioni ad alto rischio non affrontate in questo studio (per esempio, nei pazienti con diabete, ma con malattie cardiovascolari non note). “Abbiamo bisogno di trattare il colesterolo LDL in modo più aggressivo, e ora abbiamo un nuovo mezzo convalidato per farlo”, ha detto Sabatine. “Le persone con malattia aterosclerotica devono discutere relativamente ai livelli del loro colesterolo LDL con il proprio medico e prendere in considerazione ulteriori abbassamenti se ne hanno bisogno.... ora si può!”.
Giuseppe Marazzi
Centro Prevenzione Cardiovascolare San Raffaele Termini
Roma
Tratto da: Cardiolink, 20 marzo 2017
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