Molti casi di chetoacidosi diabetica (DKA) associata agli inibitori del SGLT2 (inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2) si potrebbero prevenire, secondo quanto suggerisce una nuova ricerca pubblicata online sulla rivista Diabetes Care. Ma medici e pazienti non colgono i segni e i sintomi di questo raro effetto collaterale, o addirittura non li conoscono, e di conseguenza tutti i casi riportati sono risultati gravi, e uno di questi è stato fatale, secondo la recente verifica sui database australiani, ad opera di Emily Meyer, MBBS, del Royal Adelaide Hospital e dell'Università di Adelaide, in Australia, e colleghi.
Molti casi di chetoacidosi diabetica (DKA) associata agli inibitori del SGLT2 (inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2) si potrebbero prevenire, secondo quanto suggerisce una nuova ricerca pubblicata online sulla rivista Diabetes Care. Ma medici e pazienti non colgono i segni e i sintomi di questo raro effetto collaterale, o addirittura non li conoscono, e di conseguenza tutti i casi riportati sono risultati gravi, e uno di questi è stato fatale, secondo la recente verifica sui database australiani, ad opera di Emily Meyer, MBBS, del Royal Adelaide Hospital e dell'Università di Adelaide, in Australia, e colleghi.
Poiché inizialmente il DKA non era stato rilevato, probabilmente anche a causa dell'euglicemia relativa (glicemia all'interno dell'intervallo di normalità, ndr), il trattamento è stato effettuato in ritardo, affermano i ricercatori. Tuttavia, «i fattori precipitanti identificabili erano spesso presenti, quindi il rischio era potenzialmente minimizzabile», scrivono gli autori.
SGLT2 inibitori da sospendere in caso di malattia acuta o intervento chirurgico
Nel 2015 la Fda statunitense ha messo in guardia per la prima volta sul rischio di DKA con i SGLT2 inibitori, una classe relativamente nuova di farmaci orali per il diabete di tipo 2, e nel 2016 l'Ema ha fatto lo stesso.
Il fenomeno è stato anche riportato più volte in letteratura, compreso il New England Journal of Medicine nel 2017.
Il consiglio degli autori è stato di sospendere temporaneamente i SGLT2 inibitori durante una malattia acuta o un intervento chirurgico. La possibilità di DKA deve essere comunque essere presa in considerazione in ogni paziente che assume questi farmaci e che presenta malessere, nausea e/o vomito, aggiungono. Il farmaco deve essere interrotto e al paziente devono essere somministrati idratazione, carboidrati e insulina per prevenire la progressione della DKA.
Inoltre, Meyers e colleghi suggeriscono di escludere una diagnosi di diabete autoimmune (tipo 1 o diabete autoimmune latente dell'età adulta) prima di riprendere il trattamento con un inibitore SGLT2.
Nella maggior parte dei casi il DKA era evitabile o prevedibile
La prima parte della verifica ha valutato 13 casi di DKA associato a inibitori del SGLT2 tra dicembre 2015 e aprile 2017, per i quali erano disponibili dei rapporti medici. Otto erano adulti con diabete di tipo 2, metà dei quali stava assumendo insulina, e cinque avevano il diabete di tipo 1. Due di questi ultimi sono stati identificati solo retrospettivamente tramite il test degli autoanticorpi dopo avere presentato il DKA.
Il farmaco dapagliflozin era implicato in nove casi e empagliflozin in quattro.
Nove pazienti hanno richiesto una cura intensiva e tutti hanno avuto bisogno di insulina e destrosio per via endovenosa. L'unico decesso era legato alla cardiomiopatia di Takotsubo.
I medici curanti non erano arrivati alla diagnosi di DKA in due pazienti, mentre in sei pazienti i medici non erano proprio a conoscenza del legame tra gli inibitori del SGLT2 e la DKA.
Oltre ai due casi con diabete di tipo 1 non diagnosticato, altri eventi precipitanti includevano dosi di insulina mancate in cinque pazienti, infezione in cinque, intervento chirurgico su tre e riduzione dell'assunzione di carboidrati (a causa del digiuno per interventi chirurgici, dieta a basso contenuto di carboidrati o anoressia) in cinque pazienti.
Sulla base di un totale di 85.851 prescrizioni di dapagliflozin e empagliflozin in Australia Meridionale da dicembre 2015 a marzo 2017, i 13 casi evidenziano un tasso di episodi DKA associati a inibitori del SGLT2 di 1,8 casi per 1000 anni-paziente.
Si tratta di un tasso più alto rispetto alla maggior parte dei rapporti precedenti, ma dovrebbe essere considerato con cautela a causa dell'incertezza sul rilevamento dei casi, fanno notare Meyers e colleghi.
Molti altri casi, probabilmente sottostimati
Gli autori hanno quindi eseguito una seconda analisi di 82 segnalazioni di eventi avversi unici di chetoacidosi associata a SGLT2 inibitore della Therapeutic Goods Administration (Tga, l'equivalente australiano della Fda), dal momento in cui i farmaci sono stati immessi sul mercato fino ad aprile 2017.
Gli 82 casi presumibilmente includevano i già citati 13 casi, sebbene ciò non possa essere confermato, osservano gli autori.
Lo stato del diabete non era riportato in 47 delle 82 segnalazioni. Due casi si sono verificati con l'uso off-label dell'inibitore del SGLT2 per perdere peso o per resistenza all'insulina, entrambi precipitati da una malattia gastrointestinale. I farmaci sono stati interrotti nella maggior parte dei casi, ma in almeno due sono stati somministrati di nuovo.
La durata media dell'uso dell'inibitore del SGLT2 prima della DKA era di 11,6 settimane, ma aveva una variabilità elevatissima, da 1 giorno a 76 settimane.
La DKA era di solito seria, ha richiesto terapia intensiva in 18 casi ed è stata classificata come pericolosa per la sopravvivenza in 16 casi, con un pH medio di 7,06, bicarbonato 7,35 mmol/L, chetoni 6,2 mmol/L e gap anionico 23,7 mmol/L.
I fattori precipitanti erano simili a quelli osservati nel gruppo più piccolo, inclusi interventi chirurgici in 13 casi, eventi coronarici acuti in tre casi e bassa assunzione di carboidrati in un caso.
Il glucosio medio era 14,1 mmol/L (253,8 mg/dL), da 4,8 mmol/L (86,4 mg/dL) a 35 mmol/L (630 mg/dL), e quattro pazienti avevano glucosio ≤ 8,0 mmol/L (144 mg/dL).
“È improbabile che le segnalazioni del TGA abbiano catturato tutti i casi di DKA associata agli SGLT2 inibitori, in quanto gli eventi avversi dei farmaci sono generalmente sottostimati”, hanno concluso gli autori.
Meyer EJ et al. SGLT2 Inhibitor–Associated Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A South Australian Clinical Case Series and Australian Spontaneous Adverse Event Notifications. Diabetes Care 2018 Feb; dc171721.
Tratto da: Pharmastar, Davide Cavaleri, 01 marzo 2018
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