I ricercatori hanno identificato un nuovo composto chimico che potrebbe rivelarsi un'alternativa alla metformina, in grado di regolare la secrezione di insulina e abbassare i livelli di zucchero nel sangue nei diabetici con la stessa efficacia del farmaco.
I ricercatori hanno identificato un nuovo composto chimico che potrebbe rivelarsi un’alternativa alla metformina, il farmaco più utilizzato per il trattamento del diabete di tipo 2. Il composto appare in grado di regolare la secrezione di insulina e abbassare i livelli di zucchero nel sangue nei diabetici con la stessa efficacia del farmaco, ma con una dose 30 volte inferiore.
Sono i risultati di uno studio pubblicato sulla rivista PLOS One.
La moltitudine di squilibri presenti nella sindrome metabolica, come lo scompenso cronico delle cellule beta pancreatiche, l’insulino-resistenza periferica e la ridotta soppressione della produzione di glucosio epatico, si sommano nel tempo fino a provocare il diabete. «L'abbassamento della glicemia rimane la priorità nel trattamento della malattia. Dato che le monoterapie per il controllo glicemico in genere prendono di mira solo uno di questi squilibri multipli, sono di solito utilizzate in combinazione», scrivono Darryl Quarles, dell’Università del Tennessee e colleghi. «Rimane una necessità insoddisfatta l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici per migliorare il controllo glicemico».
Una proteina G come potenziale bersaglio
Le nuove conoscenze sulla regolazione del metabolismo del glucosio, legate ai recettori accoppiati alle proteine G (GPCR) hanno permesso di identificare il recettore GPRC6A come un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento del diabete di tipo 2 (T2D). Questo recettore è espresso nei principali tessuti metabolici e svolge un ruolo centrale nella regolazione delle funzioni organo-specifiche che controllano il glucosio sistemico e il metabolismo dei grassi, incluse azioni dirette nelle cellule beta pancreatiche, epatociti e muscolo scheletrico.
Il recettore GPRC6A è insolito, in quanto viene attivato da più ligandi endogeni, tra cui l’osteocalcina, il testosterone, amminoacidi basici come la L-arginina e cationi come il calcio. Questa sua peculiarità è dovuta alla sua struttura unica che possiede due domini di legame distinti, un dominio VFT (Venus Fly Trap) e un classico dominio transmembrana (7-TM). I distinti siti di legame nei due domini hanno lo scopo di fornire la base strutturale per scatenare azioni biologiche e farmacologiche indipendenti in funzione di diversi ligandi con affinità ed efficacia differenti.
(La dimerizzazione è fondamentale per mantenere il recettore nella conformazione inattiva. Il dominio extracellulare in forma dimerica assume una conformazione a due lobi, chiamata Venus Fly Trap Domain (VFTD), cioè dominio ad ali di farfalla, le quali restano aperte quando non c’è il ligando (forma inattiva) e si chiudono dopo il contatto con esso (forma attiva) proprio grazie ai cambiamenti dei legami tra i due dimeri, ndr). (I recettori transmembrana, detti anche metabotropici, sono costituiti da 7 catene polipeptidiche che attraversano la membrana. Sono accoppiati a dei "secondi messaggeri" detti proteine G, che esercitano gli effetti cellulari attraverso la liberazione di ioni calcio o attraverso la fosforilazione, ndr).
L’identificazione di DJ-V-159
Usando un approccio di screening computazionale, lo studio ha permesso di identificare nuovi composti tri-fenilici potenzialmente in grado di legarsi ai domini VFT e 7-TM del GPRC6A. Test sperimentali hanno scoperto che questi composti stimolavano la segnalazione GPRC6A in modo dose-dipendente in un sistema di espressione di cellule eterologhe.
Ulteriori modifiche chimiche e una analisi funzionale hanno identificato un composto principale, chiamato DJ-V-159, dotato della maggior potenza nella stimolazione della secrezione di insulina nelle cellule beta e nella riduzione del glucosio nel siero nei topi wild-type.
Collettivamente, questi studi dimostrano che GPRC6A è un potenziale obiettivo farmacologico per lo sviluppo di sonde chimiche per il trattamento del diabete.
Le risposte a DJ-V-159 sono simili agli effetti dell’osteocalcina, un ligando naturale del GPRC6A che nei topi stimola la secrezione di insulina e abbassa le concentrazioni di glucosio ematico con dosi da 1 a 3 μg/kg somministrate per via sistemica. L’osteocalcina non è ancora stata sviluppata come peptide terapeutico, e avrebbe comunque molti limiti legati alla scarsa stabilità chimica e fisica, alla breve emivita e alla necessità di una somministrazione sistemica.
DJ-V-159 è più specifico di altri ligandi GPRC6A naturali, come il testosterone e la L-Arg, che hanno anche effetti fuori bersaglio come l’attivazione del recettore degli androgeni il primo, e una influenza diretta sul metabolismo cellulare il secondo. Senza contare che la L-Arg richiede dosi superiori a 2 g/kg per ottenere una risposta metabolica transitoria.
Una risposta simile alla metformina
DJ-V-159 ha stimolato la secrezione di insulina nelle cellule beta murine e ha ridotto la glicemia quando somministrato sistemicamente a topi wild-type. La risposta a DJ-V-159 nei topi era simile alla metformina, una terapia di prima linea per il diabete di tipo 2, ma con dosaggi 30 volte inferiori.
I dati per ora disponibili indicano che DJ-V-159, attraverso l'attivazione di GPRC6A, rappresenta una sonda chimica favorevole che potrebbe essere utilizzata come punto di partenza per lo sviluppo un farmaco sicuro ed efficace per abbassare il glucosio plasmatico, aumentare la sensibilità all'insulina e ridurre la massa grassa nel diabete.
Anche se DJ-V-159 ha caratteristiche che ne impediscono la sua progressione a candidato farmaco, le modifiche alla sua struttura hanno il potenziale per portare allo sviluppo di un ligando ottimale per GPRC6A, che sia al contempo efficace e sicuro.
«Abbiamo identificato GPRC6A come un nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento del diabete di tipo 2 abbiamo identificato piccole molecole che attivano selettivamente il GPRC6A, portando alla stimolazione della secrezione di insulina in vitro e all'abbassamento della glicemia nel topo», concludono gli autori. «Questi risultati preliminari hanno posto le basi per l'ottimizzazione di una serie chimica di agonisti GPRC6A per ottimizzare la potenza, la selettività e l'attività biologica in modo da soddisfare i criteri di una potenziale nuova terapia».
Bibliografia
Min Pi et al. Computationally identified novel agonists for GPRC6A. PLOS ONE 13(4): e0195980.
Tratto da: Pharmastar, Davide Cavaleri, 16 giugno 2018
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