Nelle persone con prediabete o con un rischio elevato di diabete di tipo 2, una perdita di peso significativa e duratura ottenuta attraverso un intervento sullo stile di vita non garantisce gli stessi benefici metabolici in tutti i pazienti. I risultati dello studio TULIP, pubblicati sulla rivista Diabetes, identificano un sottogruppo caratterizzato da grave insulino-resistenza che continua a progredire verso il diabete nonostante una riduzione del peso corporeo dell’8% mantenuta nel lungo periodo.
Negli ultimi decenni numerosi studi hanno dimostrato che le modifiche dello stile di vita basate su alimentazione equilibrata, attività fisica e perdita di peso possono ridurre in modo sostanziale il rischio di sviluppare il diabete di tipo 2. Tuttavia, è diventato sempre più evidente che non tutti i soggetti a rischio rispondono allo stesso modo agli interventi preventivi.
Partendo da questa osservazione, i ricercatori del programma tedesco TULIP (Tübingen Lifestyle Intervention Program) hanno approfondito il ruolo dei cluster di rischio, una classificazione che suddivide le persone predisposte al diabete in gruppi con differenti caratteristiche fisiopatologiche. In particolare si sono concentrati sui cluster 3, caratterizzato prevalentemente da deficit della funzione beta-cellulare, e 5, contraddistinto da obesità, grave insulino-resistenza e maggiore età, entrambi già noti per l’elevato rischio di progressione verso il diabete.
Lo studio TULIP e il lungo follow-up
L’analisi ha coinvolto 190 persone ad alto rischio di diabete che avevano completato un programma intensivo di intervento sullo stile di vita della durata di 24 mesi e che sono state seguite per un periodo medio di 8,7 anni. Tra queste, 60 sono riuscite a mantenere una perdita di peso di almeno il 3% rispetto al basale, con una riduzione media vicina all’8%, rappresentando il gruppo ideale per valutare gli effetti metabolici di un dimagrimento stabile nel tempo.
In questo sottogruppo, 33 soggetti appartenevano ai cluster a basso rischio (1, 2, 4 e 6), 10 al cluster 3 e 17 al cluster 5. Nonostante il dimagrimento a lungo termine fosse sostanzialmente sovrapponibile nei tre gruppi, le traiettorie metaboliche si sono rivelate sorprendentemente diverse.
Il cluster 3 risponde favorevolmente al dimagrimento
I soggetti del cluster 3 hanno mostrato un quadro complessivamente positivo. Il glucosio a digiuno, che al basale era pari a 5,9 mmol/L, è diminuito durante l’intervento e si è mantenuto a 5,6 mmol/L dopo circa nove anni. Anche la glicemia a due ore dell’OGTT è migliorata, passando da 8,6 a 7,1 mmol/L. Parallelamente è stato osservato un incremento della sensibilità insulinica, indicativo di un miglior funzionamento metabolico complessivo.
L’analisi statistica aggiustata per età, sesso e valori basali ha evidenziato una differenza significativa rispetto al cluster 5 sia per l’andamento della glicemia a digiuno (P=0,006) sia per la sensibilità insulinica (P=0,04).
Anche la secrezione insulinica è risultata relativamente preservata. Nonostante un declino fisiologico nel corso degli anni, la riduzione è stata la più contenuta tra tutti i cluster esaminati. Di conseguenza, solo il 10% dei partecipanti appartenenti a questo gruppo ha sviluppato il diabete di tipo 2 durante il follow-up.
Il paradosso del cluster 5
Il dato più interessante e clinicamente rilevante emerge però dal cluster 5. I pazienti in questo gruppo partivano con il quadro metabolico più compromesso, con peso corporeo medio di 93,7 kg, BMI di 34,9 kg/m², glicemia a due ore di 9,3 mmol/L e marcata insulino-resistenza. Paradossalmente, sono stati proprio loro a ottenere la maggiore riduzione ponderale iniziale, con una perdita dell’8,8% nei primi nove mesi che si è mantenuto a circa l’8% anche dopo nove anni. Con questi risultati ci si sarebbe quindi aspettati un netto miglioramento del metabolismo glucidico, ma è accaduto il contrario.
La glicemia a digiuno è salita da 5,9 a 6,4 mmol/L nel corso del follow-up, mentre la glicemia a due ore è rimasta elevata, passando da 9,3 a 8,8 mmol/L. Le analisi aggiustate hanno mostrato che il peggioramento della glicemia a digiuno era significativamente maggiore rispetto sia al cluster 3 (P=0,006) sia ai cluster a basso rischio (P=0,02). Anche per la glicemia post-carico è emersa una differenza significativa rispetto al cluster 3 (P=0,02).
Il progressivo esaurimento delle cellule beta
L’aspetto probabilmente più importante riguarda la funzione beta-cellulare. La secrezione insulinica, valutata attraverso il rapporto tra area sotto la curva del C-peptide e del glucosio, è diminuita in tutti i gruppi nel corso degli anni, ma nel cluster 5 il declino è stato nettamente più pronunciato. L’ analisi multivariata ha mostrato una riduzione significativamente maggiore rispetto al cluster 3 (P=0,01) e rispetto ai cluster a basso rischio (P=0,05).
Secondo gli autori, questi risultati suggeriscono che la perdita di peso, pur importante, potrebbe non essere sufficiente a contrastare i meccanismi fisiopatologici che caratterizzano questo fenotipo ad alto rischio. In altre parole, il problema non sembra essere soltanto il peso corporeo, ma una combinazione di grave insulino-resistenza, elevato carico metabolico sulle cellule beta e alterazioni profonde del metabolismo epatico.
Un rischio di diabete quattro volte superiore
La conseguenza clinica di queste differenze è particolarmente evidente se si osserva l’incidenza del diabete. Dopo quasi nove anni di follow-up, nessuno dei partecipanti appartenenti ai cluster a basso rischio aveva sviluppato il diabete di tipo 2. Nel cluster 3 l’incidenza era pari al 10%, mentre nel cluster 5 il 41% dei soggetti aveva ricevuto una diagnosi di diabete, nonostante una perdita di peso media dell’8% mantenuta nel lungo termine.
Si tratta del risultato più rilevante dello studio perché mette in discussione l’idea che il dimagrimento rappresenti sempre e comunque una strategia sufficiente per prevenire il diabete nelle persone ad alto rischio.
Il possibile ruolo del fegato grasso
Gli autori hanno individuato nel fegato grasso uno dei possibili meccanismi responsabili di questa risposta. Al basale, il contenuto di grasso epatico nel cluster 5 risultava circa 2,4 volte superiore rispetto ai cluster a basso rischio (P=0,002) e 1,7 volte superiore rispetto al cluster 3 (P=0,018). Anche i livelli della proteina epatica fetuina-A, coinvolta nei processi infiammatori e nell’insulino-resistenza, erano più elevati in questo gruppo.
Secondo i ricercatori, questi dati suggeriscono che per alcuni pazienti potrebbe essere più importante intervenire specificamente sulla riduzione del grasso epatico e sul miglioramento della sensibilità insulinica piuttosto che limitarsi a perseguire un generico obiettivo di perdita di peso.
Verso una prevenzione personalizzata del diabete
Il messaggio finale dello studio è che la prevenzione del diabete di tipo 2 dovrebbe diventare sempre più personalizzata. I soggetti del cluster 3 sembrano beneficiare in modo sostanziale di una perdita di peso mantenuta nel tempo, con miglioramento della sensibilità insulinica, conservazione della funzione beta-cellulare e basso tasso di progressione verso il diabete. Al contrario, i soggetti del cluster 5 mostrano una persistente vulnerabilità metabolica che non viene completamente corretta dal dimagrimento, neppure se consistente e duraturo.
Se questi risultati saranno confermati da studi prospettici, i pazienti appartenenti al cluster 5 potrebbero richiedere strategie preventive più intensive e mirate, comprendenti interventi specifici sull’insulino-resistenza, sul grasso epatico e sulla preservazione della funzione beta-cellulare, andando oltre il tradizionale approccio basato esclusivamente sulla perdita di peso.
Referenze
Meier CZ, et al. Different Metabolic Responses to Long-term Weight Loss After Lifestyle Intervention Among Type 2 Diabetes Risk Clusters: Results From the TULIP Study. Diabetes. 2026 Jun 1;75(6):965-973.
Tratto da: Pharmastar, Davide Cavaleri, 05 giugno 2026
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