Edema maculare diabetico
Edema maculare diabetico
Segnali di efficacia con sicurezza simile al placebo per il farmaco sperimentale foselutoclax
Nei pazienti con edema maculare diabetico e risposta non ottimale al trattamento con anti-VEGF una singola iniezione intravitreale di foselutoclax, un nuovo inibitore senolitico (che induce la morte selettiva delle cellule senescenti) a piccole molecole, ha mostrato un buon profilo di sicurezza e tendenze indicative di potenziale efficacia, come rilevato da uno studio di fase II pubblicato sulla rivista NEJM Evidence.
Foselutoclax (UBX1325) è un agente sperimentale studiato nelle malattie della retina, incluso l’edema maculare diabetico (DME), non ancora approvato in nessun paese. È un potente inibitore a piccole molecole di BCL-XL, un membro della famiglia Bcl-2 di proteine che regola l'apoptosi, progettato per inibire la funzione delle proteine su cui le cellule senescenti si basano per la sopravvivenza ed eliminare così le cellule che diventano disfunzionali nel DME e producono fattori infiammatori.
Un piccolo studio pilota ha dimostrato in precedenza che il farmaco ha comportato un miglioramento duraturo dell'acuità visiva nei pazienti con DME o degenerazione maculare neovascolare legata all'età.
Valutazione della sicurezza e dell’efficacia di foselutoclax
Nello studio proof-of-concept BEHOLD di fase II, da giugno 2021 ad aprile 2022 i ricercatori guidati da Przemyslaw Sapieha, della compagnia sviluppatrice UNITY Biotechnology di San Francisco, hanno randomizzato (1:1) 65 pazienti (età media 62,5 anni, 67,7% uomini, 75,4% bianchi) con DME e precedente risposta subottimale al trattamento anti-fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF) a ricevere una singola iniezione intravitreale di foselutoclax alla dose di 10 microgrammi oppure placebo.
I partecipanti, nonostante il trattamento anti-VEGF per almeno 6 mesi, mostravano deficit persistenti di acuità visiva (non più di 73 lettere ETDRS) e liquido retinico residuo (CST ≥300 micron). Al basale avevano un'acuità visiva media di 61,4 lettere ETDRS e un CST di circa 439,6 micron. Nei 6 mesi precedenti all’arruolamento avevano ricevuto una media di 4 iniezioni anti-VEGF, con l'ultima iniezione 3-6 settimane prima della randomizzazione. In 50 hanno completato l'estensione dello studio di 48 settimane.
L'obiettivo primario dello studio era valutare il profilo di sicurezza e gli effetti collaterali di foselutoclax sulla base degli eventi avversi emergenti oculari e sistemici (TEAE). L’obiettivo secondario era sondare l'efficacia del trattamento, definita come la variazione media dal basale rispetto al placebo nell’acuità visiva meglio corretta misurata tramite le lettere ETDRS (intervallo da 0 a 100, dove punteggi più alti indicano una migliore visione) e la struttura retinica.
Sicurezza sovrapponibile al placebo e segnali incoraggianti di efficacia
Tra i pazienti seguiti per un massimo di 48 settimane si sono verificati cinque eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di grado 3 o superiore nel gruppo foselutoclax, tutti considerati gravi, mentre quattro TEAE si sono verificati nel gruppo placebo, tre dei quali considerati gravi.
In termini di efficacia, i miglioramenti visivi medi nello studio sono stati clinicamente significativi, pari a una linea di visione, e i sottogruppi con casi meno gravi hanno guadagnato 10-15 lettere. In un esito secondario, la differenza tra foselutoclax e placebo nella variazione media alla settimana 48 della migliore acuità visiva corretta è stata di 5,6 lettere in più.
«Il farmaco sembra avere un profilo più sicuro rispetto agli anti-VEGF e ha portato a miglioramenti della vista duraturi fino a un anno» ha commentato Sapieha, sottolineando che le frequenti iniezioni di anti-VEGF nell'occhio possono rappresentare un onere significativo e che molti pazienti con DME sono in età lavorativa. Inoltre, gli agenti anti-VEGF possono costare migliaia di dollari per iniezione e i pazienti potrebbero aver bisogno di trattamenti mensili.
Riguardo ai limiti dello studio, i ricercatori hanno evidenziato un tasso di abbandono del 25% entro la settimana 48 e hanno osservato che altre definizioni di risposta subottimale agli agenti anti-VEGF potrebbero portare a risultati diversi. «Inoltre la popolazione di pazienti più adatta a foselutoclax è ancora in fase di studio e anche le alterazioni della popolazione di pazienti potrebbero influenzare la risposta».
In conclusione, i risultati suggeriscono che la clearance selettiva delle cellule senescenti nella retina ha fornito miglioramenti nella visione modificanti la malattia e di lunga durata nei pazienti con DME, supportando il potenziale del farmaco come nuova modalità per le malattie della retina.
Necessità di alternative agli agenti anti-VEGF
Anche se gli agenti anti-VEGF sono diventati una terapia standard, Emily Chew del National Eye Institute ha osservato in un editoriale di accompagnamento che sono molto lontani dal rappresentare un trattamento perfetto. «Ad esempio, in uno studio clinico, mentre il trattamento con ranibizumab ha prodotto un guadagno medio di 10 lettere sulla tabella dell'acuità visiva, solo metà dei pazienti coinvolti nello studio ha ottenuto questo miglioramento».
«Inoltre, un'analisi secondaria di uno studio clinico su tre diversi farmaci anti-VEGF ha dimostrato un edema maculare diabetico persistente dopo iniezioni mensili di questi farmaci per 6 mesi, con un'incidenza compresa tra il 32% e il 66%, a causa del quale dal 16% al 29% dei partecipanti agli studi ha presentato una riduzione dell'acuità visiva» ha scritto. «In questo nuovo studio, di dimensioni relativamente contenute, l'iniezione intravitreale di foselutoclax non è stata associata a segnali di sicurezza preoccupanti e gli esiti secondari suggeriscono la conduzione di ulteriori ricerche per valutarne la potenziale efficacia».
Ha affermato che il tasso di perdita al follow-up nello studio BEHOLD è stato superiore al previsto, probabilmente perché i pazienti nel braccio placebo hanno cercato un trattamento altrove. «Pertanto, forse sarebbe stato più appropriato e più equo utilizzare un trattamento anti-VEGF attivo come comparatore attivo» ha scritto.
I risultati di uno studio di fase IIb che confronta foselutoclax con la terapia anti-VEGF sono attesi entro la fine dell'anno.
Referenze
Klier S et al. Safety and Efficacy of Senolytic UBX1325 in Diabetic Macular Edema. NEJM Evid. 2025 May;4(5):EVIDoa2400009.
Tratto da: Pharmastar, Davide Cavaleri, 03 maggio 2025