Diabete di tipo 1, isole pancreatiche ottenute da staminali controllano glicemia senza insulina. Studio su NEJM
Nonostante si tratti di un piccolo studio per numero di partecipanti, i risultati della ricerca appena apparsa su New England Journal of Medicine supportano l'efficacia e la sicurezza di una terapia a base di isole pancreatiche derivate da cellule staminali pluripotenti allogeniche (ossia ricavate da donatore sano) per il trattamento del diabete mellito di tipo1 (zimislecel).
Lo studio di fase 1-2, finanziato dall’azienda Vertex che produce il trattamento, è stato condotto da un gruppo di ricercatori statunitensi ed europei e ha arruolato 14 persone con diabete di tipo 1, tutte sottoposte a follow-up di 12 mesi. Le prime due persone sono state trattate con 400 milioni di cellule infuse nel fegato, al fine di verificarne la sicurezza. Le successive 12 hanno ricevuto 800 milioni di cellule, per valutarne la funzionalità. In entrambe le coorti, la terapia cellulare è stata somministrata in associazione a un regime di immunosoppressione.
Zimislecel, precedentemente noto come VX-880, è stato sviluppato per le persone con diabete di tipo 1 con ipoglicemia ricorrente o grave. Si tratta di una terapia a base di cellule insulari completamente differenziate, derivate da cellule staminali allogeniche, che produce insulina, somministrata per infusione nella vena porta nel corso di 30-60 minuti. Prima dell'infusione è stato somministrato anche un trattamento immunosoppressivo di induzione, mentre in seguito i pazienti hanno ricevuto un trattamento immunosoppressivo di mantenimento.
I risultati dello studio mostrano come la terapia con isole pancreatiche derivate da cellule staminali allogeniche possa consentire di raggiungere gli obiettivi clinici raccomandati dalle principali associazioni diabetologiche, tra cui la American Diabetes Association (ADA) e l’European Association for the Study of Diabetes (EASD).
“Uno obiettivo non scontato” sottolinea la Professoressa Raffaella Buzzetti Presidente SID, “se pensiamo che il 75% delle persone con diabete di tipo 1 non raggiunge il livello ottimale di emoglobina glicata (che deve essere inferiore al 7%), con un aumento del rischio di retinopatia, neuropatia, nefropatia malattie cardiovascolari e mortalità precoce. Anche tra quelli che utilizzano un sistema di somministrazione automatizzata di insulina, un sondaggio recente ha rivelato come il 35% circa non raggiunga i livelli di emoglobina glicata raccomandati e circa il 9% riporti episodi di ipoglicemia grave e ricorrente”.
“Questa terapia rappresenta un’evoluzione del trapianto di isole pancreatiche. I risultati clinici finora ottenuti sono sovrapponibili a quelli derivanti dal trapianto di isole prelevate da donatori, ma con un vantaggio fondamentale: le cellule possono essere prodotte in quantità teoricamente illimitata e nei tempi e modi desiderati,” dichiara il Prof. Lorenzo Piemonti, uno dei “principal investigator” coinvolti nello studio, Direttore del Diabetes Research Institute e Responsabile del Dipartimento di Medicina Rigenerativa e Trapianti d’Organo dell’Ospedale San Raffaele di Milano.
“La ricerca è il frutto di oltre 25 anni di studi in laboratorio e su modelli preclinici, che hanno mostrato come questa tecnica possa potenzialmente invertire il decorso del diabete. Pur trattandosi di dati preliminari, i risultati sono promettenti, anche se sarà necessario un periodo di osservazione più lungo e un numero maggiore di pazienti per confermare e consolidare questi risultati. Lo studio FORWARD è attualmente nella sua fase 3, con l’obiettivo di completare l’arruolamento e il dosaggio di circa 50 partecipanti entro il 2025. Nei prossimi anni, la sfida principale sarà sviluppare metodi idonei al fine di impiantare queste cellule senza la necessità di terapia immunosoppressiva, per rendere il trattamento più sicuro e accessibile.
Uno studio in tre parti
I 12 pazienti arruolati nello studio VX-880-101 FORWARD, provenienti da Nord America ed Europa, per essere ammessi dovevano essere affetti da diabete di tipo 1 e avere compromissione della percezione dell'ipoglicemia, almeno due gravi eventi ipoglicemici nell'anno precedente e insulino-dipendenza da almeno 5 anni.
L'età media era di 42,7 anni, il 33% era di sesso femminile, il 100% di razza bianca e la durata media del diabete era di 22,3 anni. Al basale tutti i pazienti ricevevano un'adeguata assistenza diabetologica da parte di uno specialista, il livello medio di emoglobina glicata (HbA1c) era del 7,8%, la dose giornaliera totale media di insulina era di 39,3 unità e trascorrevano la metà del tempo nel corretto intervallo glicemico (70-180 mg/dl).
Lo studio è stato suddiviso in tre parti: parte A, parte B e parte C. Nella prima i partecipanti hanno ricevuto mezza dose di zimislecel (0,4 x 109 cellule) in un'unica infusione, con la possibilità di una seconda mezza dose entro 2 anni. Questa fase della sperimentazione mirava a valutare la sicurezza della terapia. Nelle parti B e C, dedicate alla valutazione dell'efficacia, i pazienti hanno ricevuto una dose intera di zimislecel (0,8 x 109 cellule) in un'unica infusione. Tutti hanno anche ricevuto una terapia immunosoppressiva senza glucocorticoidi.
Importanti miglioramenti del controllo glicemico e indipendenza da insulina esogena
Dopo una sola infusione di zimislecel, tutti i 12 partecipanti hanno ottenuto miglioramenti clinicamente significativi e marcati nel controllo glicemico, tra cui un livello di HbA1c inferiore al 7%, il 76,1% del tempo trascorso nell'intervallo glicemico target (70-180 mg/dl) e l'assenza di gravi eventi ipoglicemici entro il 90° giorno, come riferito al congresso dal relatore e coautore dello studio Michael Rickels, della University of Pennsylvania Perelman School of Medicine di Philadelphia.
Al 365° giorno, i partecipanti trascorrevano il 93,3% del tempo nell'intervallo glicemico target e la dose media di insulina è diminuita complessivamente del 92%. Dieci pazienti (83%) sono riusciti a raggiungere l'indipendenza insulinica e non hanno più avuto bisogno di ricevere insulina esogena. Nei due soggetti che hanno continuato a ricevere insulina, le dosi sono diminuite rispettivamente del 70% e del 36%.
Il peptide C era non rilevabile in tutti i soggetti al basale, tuttavia dopo l'infusione di zimislecel tutti hanno mostrato attecchimento e funzionalità insulare, come dimostrato dalla rilevazione del peptide C sierico durante un test di tolleranza al pasto misto di 4 ore.
«Anche se è auspicabile l'eliminazione della necessità di insulina esogena, i risultati di questo studio mostrano benefici clinici derivanti dal ripristino della funzionalità delle isole pancreatiche, anche in assenza di una completa eliminazione della terapia insulinica» hanno scritto i ricercatori.
«Se si può definire una cura funzionale accettando la necessità di immunosoppressione, allora penso che questa possa essere considerata tale» ha affermato Rickels al congresso. «Queste persone mantengono una glicemia prossima alla norma, se non addirittura normoglicemia, senza bisogno di terapia insulinica esogena. Questi sono risultati eccezionali per il tempo trascorso nel range glicemico target».
«Pensando ai miei pazienti e al bisogno insoddisfatto nella comunità con diabete di tipo 1, i risultati che abbiamo visto finora nel ripristino della secrezione endogena di insulina con una terapia a base di cellule insulari derivate da cellule staminali mi danno speranza e fiducia per un'opzione terapeutica trasformativa in un futuro non troppo lontano» ha osservato.
Gli eventi avversi sono stati prevalentemente di gravità lieve o moderata e la maggior parte è stata attribuita alla terapia immunosoppressiva. Alcuni effetti collaterali includevano aumenti transitori dei valori della funzionalità epatica, che generalmente si sono verificati entro 6 giorni dall'infusione e si sono risolti entro 30 giorni. Sono state osservate anche diminuzioni della conta leucocitaria e della funzionalità renale, ma di solito compatibili con l'uso di una terapia immunosoppressiva.
Due partecipanti sono deceduti, uno nella parte A dello studio e uno durante la parte B. Il primo decesso è stato attribuito a una grave meningite criptococcica causata da un esteso intervento chirurgico ai seni paranasali, complicato dalla prolungata esposizione ai farmaci immunosoppressori. L'altro decesso è stato causato da demenza grave con agitazione in un soggetto che presentava una progressione di un preesistente deterioramento neurocognitivo causato da un incidente stradale a seguito di una grave ipoglicemia.
Il prossimo studio con zimislecel, di fase III, è ormai in fase avanzata e si prevede che completerà l'arruolamento di circa 50 soggetti entro la fine dell'estate.
Referenze
Rickels M. 140-OR. Presented at: American Diabetes Association Scientific Sessions; June 20-23, 2025; Chicago.
Reichman TW et al. Stem Cell-Derived, Fully Differentiated Islets for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Jun 20.
Tratto da: Pharmastar, Davide Cavaleri, 28 giugno 2025