Obesitā e diabete, orforglipron possibile valida alternativa orale ai farmaci GLP-1 iniettabili
Studio su Lancet
Negli adulti con obesità e diabete di tipo 2, il GLP-1 agonista orale sperimentale orforglipron può essere una valida alternativa ai farmaci iniettabili attualmente disponibili per favorire la perdita di peso e migliorare i livelli glicemici, secondo quanto emerso dallo studio ATTAIN‑2 pubblicato su The Lancet.
L’obesità è una condizione cronica che può causare gravi complicanze, tra cui diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari, ipertensione, apnea del sonno e alcuni tipi di tumore. I trattamenti con GLP‑1 agonisti attualmente disponibili per l’obesità consistono in farmaci iniettabili giornalieri o settimanali, che presentano alcuni svantaggi, tra cui la necessità di mantenere la catena del freddo per la distribuzione e la conservazione, il rischio di reazioni nel sito di iniezione e il disagio legato all’uso dell’ago.
Orforglipron appartiene alla nuova generazione di farmaci che agiscono sul recettore del GLP‑1, una proteina che regola importanti funzioni metaboliche. Normalmente, il GLP‑1 è un ormone prodotto dall’intestino dopo i pasti, che stimola il pancreas a rilasciare insulina, riduce la secrezione di glucagone e invia segnali al cervello che aiutano a controllare l’appetito. In questo modo contribuisce sia al controllo della glicemia sia alla regolazione del peso corporeo.
Molti farmaci già disponibili sfruttano questo meccanismo, ma sono peptidici e devono essere somministrati tramite iniezione, per non essere rapidamente degradati dagli enzimi digestivi e dall’acidità gastrica, rendendo inefficace il trattamento. Orforglipron è invece una piccola molecola non peptidica e per questo può essere assunta per via orale senza essere degradata dagli enzimi intestinali, con l’ulteriore vantaggio di una maggiore accessibilità soprattutto per chi ha timore delle iniezioni o difficoltà a gestire farmaci che richiedono la catena del freddo.
«La possibilità di avere un farmaco orale GLP‑1, altamente efficace nella perdita di peso e più semplice da assumere, può garantire un accesso più ampio e nuove opportunità per la salute dei nostri pazienti con obesità e diabete» ha dichiarato il primo autore Deborah Horn, professore e direttore della medicina dell’obesità alla McGovern Medical School della UTHealth Houston.
Valutazione di orforglipron in soggetti obesi con diabete di tipo 2
In studi precedenti il farmaco ha mostrato di poter ridurre il peso corporeo del 12,4% e di migliorare i fattori di rischio cardiometabolici dopo 72 settimane in oltre 3.000 soggetti adulti con obesità senza diabete. Sulla scorta di questi risultati, i ricercatori hanno valutato valutare questi effetti anche negli adulti con obesità e diabete di tipo 2 concomitante.
Lo studio ATTAIN‑2, della durata di 72 settimane, in doppio cieco, condotto in 136 centri distribuiti in 10 Paesi, ha arruolato 1.613 adulti (età media 57 anni, peso medio 101 kg, BMI medio 35,66 kg/m2, HbA1c media 8,05%) trattati inizialmente con 1 mg di orforglipron, con incremento della dose ogni quattro settimane fino a 6 mg, 12 mg e 36 mg, mentre altri pazienti hanno ricevuto un placebo.
Durante lo studio, ai partecipanti è stato consigliato di seguire una dieta sana e praticare attività fisica con l’obiettivo di perdere peso. I ricercatori hanno incoraggiato il controllo delle porzioni, evitare di saltare i pasti, aumentare l’assunzione di alimenti ricchi di proteine e fibre, limitare grassi saturi, zuccheri aggiunti e sale, ed effettuare almeno 150 minuti di attività fisica settimanale.
Riduzione del peso in doppia cifra, con il vantaggio della somministrazione orale
Dopo 72 settimane, i pazienti trattati con 6 mg di orforglipron hanno perso in media il 5,1% del peso corporeo, quelli sottoposti alla dose di 12 mg il 7,0% e quelli trattati con 36 mg il 9,6%, mentre il gruppo placebo ha perso solo il 2,5% (p<0,0001 per tutti vs placebo). La terapia ha migliorato significativamente tutte le misure prespecificate di peso e di parametri cardiometabolici, inclusi i livelli di HbA1c, causando effetti gastrointestinali lievi o moderati simili a quelli osservati con dosi comuni di GLP‑1 agonisti iniettabili, prevalentemente nella fase di escalation della dose.
Anche se non altrettanto efficace quanto un’iniezione settimanale da 15 mg di tirzepatide, che in un precedente trial clinico ha dimostrato una perdita di peso media del 14,7% nei partecipanti con diabete, la semplicità, la comodità e l’accessibilità di un GLP-1 in versione orale possono rendere la lieve riduzione dell’efficacia un compromesso accettabile per alcuni pazienti.
«Sappiamo che per le persone con diabete è più difficile perdere peso ed è entusiasmante poter disporre di un farmaco orale che consente un calo ponderale a doppia cifra, pari in media quasi 10,5 kg» ha commentato Horn. «Una volta approvato dalla FDA, orforglipron dovrebbe essere disponibile nel 2026 a un costo significativamente inferiore rispetto agli agenti iniettabili attuali. Questo potrebbe posizionarlo come la “metformina” dell’obesità e favorirne un’ampia copertura da parte dei sistemi assicurativi, aprendo la strada al trattamento per tutti».
Referenze
Horn DB et al. Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN-2): a phase 3, double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2025 Nov 20:S0140-6736(25)02165-8.
Tratto da: Pharmastar, Davide Cavaleri, 29 novembre 2025