Retatrutide conferma il suo potenziale nell'obesità e nel diabete di tipo 2

Negli adulti con obesità grave e nei pazienti con diabete di tipo 2 associato a sovrappeso od obesità, retatrutide ha indotto una perdita di peso fino al 30,3%, migliorato il controllo glicemico con riduzioni dell'HbA1c fino all'1,94% e prodotto benefici significativi su numerosi parametri cardiometabolici. I risultati emergono dagli studi di fase 3 TRIUMPH-1 e TRANSCEND-T2D-1 presentati al congresso 2026 dell'American Diabetes Association (ADA).

Retatrutide, agonista triplo dei recettori di GLP-1, GIP e glucagone somministrato una volta alla settimana, ha consentito in pazienti con obesità una perdita di peso paragonabile a quella ottenibile con la chirurgia bariatrica, accompagnata da miglioramenti significativi di due importanti comorbidità correlate all’eccesso ponderale: l’artrosi del ginocchio e l’apnea ostruttiva del sonno.

Studio TRIUMPH-1: perdita di peso fino al 28,3% negli adulti con obesità

Lo dimostrano i risultati del trial di fase 3 TRIUMPH-1, che ha coinvolto 2.339 adulti con obesità. Al basale i partecipanti presentavano un peso medio di 112,7 kg, un indice di massa corporea (BMI) medio di 40 e un rapporto vita-altezza di 0,7.

Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha assegnato i partecipanti a retatrutide ai dosaggi di 4 mg, 9 mg o 12 mg oppure a placebo, tutti associati a counselling sullo stile di vita. Dopo una fase iniziale di titolazione della dose della durata di 16 settimane, i partecipanti hanno proseguito il trattamento per un totale di 80 settimane.

Alla fine dello studio la riduzione media del peso corporeo è risultata pari al 19,0% con retatrutide 4 mg, al 25,9% con 9 mg e al 28,3% con 12 mg, rispetto al 2,2% osservato con il placebo (p<0,001 per tutti i confronti). Alla dose più elevata la perdita di peso media ha raggiunto 31,9 kg. In un sottogruppo seguito per ulteriori 24 settimane, la riduzione ponderale è arrivata al 30,3%, corrispondente a circa 38,5 kg.

«Si tratta di livelli di riduzione del peso comparabili a quelli ottenuti con la chirurgia bariatrica» ha affermato la ricercatrice Ania Jastreboff, professoressa di Medicina e direttrice dello Yale Obesity Research Center presso la Yale School of Medicine.

Quasi la metà dei pazienti perde oltre il 30% del peso

L'entità della risposta è risultata particolarmente rilevante anche a livello individuale. Tra i pazienti trattati con retatrutide 12 mg, quasi la metà ha perso almeno il 30% del peso corporeo e oltre uno su quattro ha raggiunto una riduzione pari o superiore al 35%. Circa due terzi dei soggetti trattati con il dosaggio più elevato sono scesi sotto la soglia di BMI 30, mentre un terzo ha raggiunto un BMI inferiore a 25, corrispondente a uno stato di normopeso.

Più di un quarto dei partecipanti ha inoltre ottenuto un rapporto vita-altezza inferiore a 0,5. Le donne hanno mostrato una perdita di peso media superiore rispetto agli uomini (-30,8% contro -23,2%).

Secondo Jastreboff, risultati di questa entità potrebbero favorire un cambiamento di paradigma nella gestione dell'obesità, passando da obiettivi basati sulla sola percentuale di peso perso a target terapeutici definiti, analogamente a quanto avviene per altre malattie croniche come il diabete o l'ipertensione. La disponibilità di farmaci sempre più efficaci rende infatti possibile iniziare a ragionare non solo in termini di riduzione ponderale relativa, ma anche di obiettivi clinici associati a benefici concreti per la salute.

Miglioramenti clinicamente rilevanti per artrosi e apnea del sonno

Lo studio ha valutato come endpoint primari anche gli effetti su due frequenti complicanze dell'obesità. Tra i 574 partecipanti con artrosi del ginocchio, la riduzione del punteggio WOMAC relativo al dolore è stata compresa tra 3,66 e 4,30 punti con retatrutide, rispetto a 2,24 punti con il placebo (p<0,001 per tutti i confronti). Con i due dosaggi più elevati è stata superata la soglia di rilevanza clinica pari a 4 punti, corrispondente a una riduzione del dolore di circa il 70%.

Nei 243 partecipanti con apnea ostruttiva del sonno, la riduzione dell'indice apnea-ipopnea (AHI) è variata da 25,7 a 36,1 eventi per ora, contro 11,1 eventi per ora con il placebo (p<0,01). Anche in questo caso il beneficio ha superato ampiamente la soglia considerata clinicamente significativa di 15 eventi per ora, traducendosi in una riduzione superiore al 60% dell'AHI.

Benefici estesi sul profilo cardiometabolico

Oltre agli effetti sul peso corporeo, retatrutide ha determinato miglioramenti significativi di numerosi parametri cardiometabolici. Rispetto al placebo, il dosaggio da 12 mg ha ridotto maggiormente la pressione arteriosa sistolica (-12,3 mmHg contro -1,1 mmHg), i trigliceridi (-41% contro -5%), il colesterolo LDL (-19,6% contro -2,1%) e la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (-63,8% contro -23,5%).

Particolarmente rilevante il dato relativo al prediabete: il 95,7% dei partecipanti è tornato a uno stato di normoglicemia durante il trattamento.

Sicurezza generalmente gestibile, ma emergono nuovi segnali da monitorare

Gli eventi avversi gastrointestinali sono risultati i più frequenti e hanno mostrato una chiara relazione con la dose. Nausea, diarrea, stipsi e vomito si sono verificati rispettivamente nel 28,6-42,4%, 25,2-34,1%, 23,8-26,1% e 10,6-25,3% dei partecipanti trattati con retatrutide, rispetto al 14,8%, 13,5%, 10,9% e 4,8% osservati con placebo. Questi effetti collaterali hanno rappresentato anche la principale causa di interruzione del trattamento, sebbene con percentuali contenute (2,2-4,6% contro 1,2%).

Eventi avversi gravi sono stati riportati nel 7,7-10,5% dei partecipanti trattati con retatrutide rispetto al 5,5% del gruppo placebo. Durante lo studio si sono verificati sei decessi, quattro nei gruppi retatrutide e due nel gruppo placebo. È inoltre emerso un possibile nuovo segnale di sicurezza rappresentato dalle infezioni delle vie urinarie, osservate nel 6,8-8,1% dei soggetti trattati rispetto al 4,8% del placebo. La maggior parte degli episodi è stata lieve o moderata, si è risolta con il trattamento e ha interessato quasi esclusivamente le donne.

Sono stati riportati più frequentemente anche episodi di ipotensione, soprattutto nei partecipanti già in terapia con farmaci antipertensivi. Restano invece da chiarire gli effetti del farmaco su massa muscolare e salute ossea.

I prossimi studi del programma TRIUMPH valuteranno l'impatto di retatrutide sul rischio cardiovascolare e renale, sugli esiti epatici e sul dolore lombare cronico nelle persone con obesità.

Studio TRANSCEND-T2D-1: riduzione HbA1c fino all'1,94% e perdita di peso fino al 15,3% nel diabete di tipo 2 con sovrappeso o obesità

Il trial di fase 3 TRANSCEND-T2D-1 ha arruolato 537 adulti con diabete di tipo 2, con età media di 48,8 anni e per il 55% donne, che presentavano valori di HbA1c compresi tra il 7% e il 9,5% e un indice di massa corporea di almeno 23 kg/m². I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere retatrutide una volta alla settimana ai dosaggi di 4 mg, 9 mg o 12 mg oppure placebo per 40 settimane. L'endpoint primario era la variazione dell’HbA1c rispetto al basale.

Alla settimana 40 l'HbA1c si è ridotta dell'1,69% con retatrutide 4 mg, dell'1,86% con 9 mg e dell'1,94% con 12 mg, rispetto a una riduzione dello 0,81% osservata con placebo (p<0,0001 per tutti i confronti). Anche la glicemia a digiuno è migliorata in misura marcata, con una riduzione media di 30,1 mg/dL con retatrutide 4 mg, 31,9 mg/dL con 9 mg e 30,8 mg/dL con 12 mg, contro appena 1 mg/dL con placebo.

«La riduzione dell’HbA1c osservata con retatrutide è simile a quella riportata con i doppi agonisti GLP-1/GIP, ed è sorprendente osservare un controllo glicemico di questa entità con un farmaco che include anche l'agonismo del recettore del glucagone» ha commentato Harpreet Bajaj, endocrinologo presso LMC Diabetes & Endocrinology di Toronto e principal investigator dello studio. «Nonostante l'agonismo del glucagone, retatrutide non aumenta la glicemia. Questo emerge chiaramente non solo dai risultati sull'HbA1c, ma anche dai dati relativi alla glicemia a digiuno».

Perdita di peso fino al 15,3% in 40 settimane

Oltre agli effetti sul controllo glicemico, il trattamento ha determinato una sostanziale riduzione del peso corporeo. Alla settimana 40 la perdita di peso media è stata dell'11,5% con retatrutide 4 mg, del 13,9% con 9 mg e del 15,3% con 12 mg, rispetto al 2,6% ottenuto con placebo (p<0,0001 per tutti i confronti). La curva di perdita ponderale non sembrava aver raggiunto un plateau alla fine delle 40 settimane di trattamento, suggerendo la possibilità di ulteriori riduzioni di peso con una durata più lunga della terapia.

Oltre agli effetti su peso e glicemia, retatrutide ha migliorato in modo significativo diversi fattori di rischio cardiometabolico. Tutti e tre i gruppi trattati con il farmaco hanno mostrato riduzioni maggiori dei trigliceridi e del colesterolo non-HDL rispetto al placebo. È stata inoltre osservata una diminuzione più marcata della pressione arteriosa sistolica.

Sicurezza in linea con le terapie basate sul GLP-1

Gli eventi avversi insorti durante il trattamento sono stati riportati dal 63% dei partecipanti trattati con retatrutide 4 mg, dal 64% di quelli trattati con 9 mg e dal 63% dei soggetti trattati con 12 mg, rispetto al 57% del gruppo placebo. Gli eventi avversi più frequenti sono stati di natura gastrointestinale e per la maggior parte di intensità lieve o moderata.

Eventi avversi gravi si sono verificati nel 4% dei partecipanti trattati con 4 mg, nell'1% di quelli trattati con 9 mg e nel 4% di quelli trattati con 12 mg, rispetto all'1% osservato con placebo. Durante lo studio si sono verificati due decessi nel gruppo trattato con retatrutide 4 mg, entrambi giudicati non correlati al trattamento. Non sono stati segnalati episodi di ipoglicemia severa.

Referenze

Jastreboff A, et al. Results of first phase 3 study of retatrutide, a GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in patients with obesity (TRIUMPH-1). Presented at: American Diabetes Association Scientific Sessions; June 5-8, 2026; New Orleans.

Lingvay I, et al. Symposium - Unlocking the next frontier in treatment of obesity and type 2 diabetes with retatrutide: A triple agonist, activating the GIP, GLP-1 and glucagon receptors (TRANSCEND-T2D-1 and TRIUMPH-1 results). Presented at: American Diabetes Association Scientific Sessions; June 5-8, 2026; New Orleans.

Tratto da: Pharmastar, Davide Cavaleri, 13 giugno 2026

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