Diabete tipo 1, sarà possibile un futuro senza terapia insulinica?

Dalle immunoterapie che proteggono le cellule beta ai trapianti di isole pancreatiche e alle cellule derivate da staminali: numerosi programmi clinici puntano a ridurre il bisogno di insulina e, nei casi più avanzati, a raggiungere una vera indipendenza dal trattamento. La sfida decisiva rimane evitare l’immunosoppressione cronica.

Diabete tipo 1, la ricerca accelera verso l’indipendenza dall’insulina

Per oltre un secolo, dalla scoperta dell’insulina nel 1921, il trattamento del diabete di tipo 1 si è basato essenzialmente sulla sostituzione dell’ormone che l’organismo non è più in grado di produrre. Sensori per il monitoraggio continuo del glucosio, microinfusori e sistemi automatizzati di erogazione hanno progressivamente migliorato il controllo della malattia, riducendo il rischio di ipoglicemie e alleggerendo almeno in parte il carico quotidiano della terapia.

Oggi, tuttavia, la ricerca sta entrando in una fase nuova. L’obiettivo non è più soltanto somministrare l’insulina nel modo più preciso possibile, ma intervenire sui meccanismi che causano la malattia, preservare le cellule pancreatiche ancora funzionanti o sostituire quelle distrutte dal sistema immunitario. Numerose aziende stanno sviluppando approcci differenti, rivolti alle diverse fasi del diabete di tipo 1, con una prospettiva comune: ridurre progressivamente la dipendenza dall’insulina e, per alcuni pazienti, arrivare a una possibile “cura funzionale”.

Un passaggio storico con la prima terapia che modifica la malattia

Il diabete di tipo 1 è una patologia autoimmune nella quale il sistema immunitario riconosce erroneamente come estranee e distrugge le cellule beta del pancreas, responsabili della produzione di insulina. Il processo inizia spesso anni prima della comparsa dei sintomi e prosegue anche dopo la diagnosi clinica.

Un primo cambiamento di paradigma è arrivato con teplizumab, anticorpo monoclonale diretto contro CD3 e commercializzato negli Stati Uniti da Sanofi con il nome Tzield. Il farmaco agisce modulando i linfociti T coinvolti nell’aggressione autoimmune alle cellule beta.

Teplizumab era stato inizialmente approvato per ritardare il passaggio dal diabete di tipo 1 allo stadio 2, ancora privo di sintomi clinici, allo stadio 3, nel quale compaiono iperglicemia manifesta e necessità di insulina. Nel giugno 2026 la Food and Drug Administration ha esteso l’impiego ai pazienti pediatrici tra 8 e 17 anni con diabete di tipo 1 allo stadio 3 diagnosticato recentemente, con l’obiettivo di rallentare la perdita della produzione insulinica residua. È la prima terapia modificante la malattia autorizzata in questo contesto.

L’approvazione accelerata si basa sull’effetto osservato sul C-peptide, un indicatore della quantità di insulina ancora prodotta dall’organismo. Il farmaco non elimina la necessità della terapia insulinica, ma può rallentare la distruzione delle cellule beta rimaste, preservando più a lungo una funzione pancreatica residua che può facilitare il controllo glicemico. Uno studio post-approvazione dovrà confermarne il beneficio clinico nel lungo periodo.

La decisione della Fda ha aperto la strada a un’intera generazione di trattamenti immunologici. Per la prima volta, il diabete di tipo 1 viene affrontato non soltanto come una carenza di insulina, ma come una malattia autoimmune sulla quale è possibile intervenire direttamente.

SAB-142 per preservare le cellule beta dopo la diagnosi

Tra i programmi più avanzati figura SAB-142, immunoterapia sviluppata da SAB Biotherapeutics per pazienti con diabete di tipo 1 allo stadio 3 di recente insorgenza.

Il candidato è una versione interamente umana della globulina antitimocitaria, un trattamento immunosoppressivo tradizionalmente prodotto utilizzando anticorpi di origine animale. La nuova molecola è stata progettata per conservare l’attività immunomodulante riducendo il rischio di reazioni come la malattia da siero, che può comparire con gli anticorpi derivati da animali.

Nei primi quattro adulti con diabete di tipo 1 trattati nello studio di fase I, SAB-142 ha mostrato segnali di conservazione del C-peptide e un miglioramento del controllo glicemico. Tre pazienti hanno presentato una risposta definita particolarmente marcata, associata a modificazioni funzionali dei linfociti T. Il tempo trascorso nell’intervallo glicemico raccomandato è salito mediamente dal 73% al basale all’85% dopo 120 giorni, senza un aumento dell’impiego di insulina. Si tratta, tuttavia, di dati iniziali ottenuti in una popolazione estremamente limitata.

La molecola è ora valutata nello studio registrativo di fase IIb SAFEGUARD, condotto in pazienti con una diagnosi recente di diabete di tipo 1 allo stadio 3. L’obiettivo è verificare se il trattamento possa preservare in maniera clinicamente significativa e duratura la funzione delle cellule beta.

L’ipotesi più ambiziosa è che una modulazione periodica del sistema immunitario possa prolungare la produzione endogena di insulina, riducendo il fabbisogno terapeutico. Definire SAB-142 una possibile “cura funzionale”, come proposto dall’azienda, rimane però prematuro: serviranno studi più ampi, controllati e con follow-up prolungato.

Trapianto di isole pancreatiche: indipendenza dall’insulina in 12 pazienti

Un approccio completamente diverso consiste nel sostituire le cellule beta distrutte mediante il trapianto di isole pancreatiche, piccoli gruppi di cellule provenienti da un donatore e capaci di produrre insulina in risposta all’aumento del glucosio.

Il principale limite di questa strategia è sempre stato il rigetto. Le cellule trapiantate vengono riconosciute come estranee e devono essere protette con farmaci immunosoppressori. Questi trattamenti possono provocare tossicità renale, ipertensione, complicanze neurologiche e, in alcuni casi, danneggiare le stesse cellule produttrici di insulina.

Eledon Pharmaceuticals sta cercando di superare alcuni di questi problemi con tegoprubart, un anticorpo diretto contro CD40L che blocca in maniera selettiva un segnale fondamentale nell’attivazione della risposta immunitaria contro il trapianto.

In uno studio pilota promosso dall’Università di Chicago, tutti i 12 pazienti sottoposti a trapianto allogenico di isole pancreatiche e trattati con un regime immunosoppressivo basato su tegoprubart hanno raggiunto l’indipendenza dall’insulina esogena. Il follow-up mediano era di 8 mesi, con un massimo di 22 mesi. Tutti avevano un’emoglobina glicata inferiore al 6,5%, con una media di circa il 5,4%, e non sono state segnalate ipoglicemie gravi dopo il trapianto.

Prima della procedura, i partecipanti convivevano con il diabete mediamente da circa 33 anni e presentavano episodi ricorrenti di ipoglicemia grave. Non sono stati osservati casi di rigetto né la comparsa di nuovi anticorpi specifici contro il donatore. Inoltre, non sono emersi i segnali di nefrotossicità, ipertensione o neurotossicità frequentemente associati al tacrolimus, il farmaco immunosoppressore tradizionalmente impiegato dopo il trapianto.

Il dato è molto promettente, ma deve essere letto con cautela. Tegoprubart non produce direttamente insulina: il risultato dipende dal trapianto di cellule pancreatiche provenienti da donatori e da un regime immunosoppressivo che comprende anche altri farmaci. Inoltre, lo studio ha coinvolto soltanto 12 pazienti selezionati, con diabete difficile da controllare e ipoglicemie severe.

Zimislecel, cellule derivate da staminali capaci di produrre insulina

Il numero limitato di donatori rappresenta un ulteriore ostacolo alla diffusione del trapianto di isole. Per superarlo, diverse aziende stanno producendo cellule pancreatiche a partire da cellule staminali, ottenendo potenzialmente una fonte standardizzata e disponibile su larga scala.

Il programma clinico più avanzato è zimislecel, precedentemente chiamato VX-880, sviluppato da Vertex Pharmaceuticals. Si tratta di isole pancreatiche completamente differenziate e derivate da cellule staminali, somministrate con una singola infusione nella vena porta del fegato.

In uno studio di fase I/II pubblicato sul New England Journal of Medicine, 12 pazienti hanno ricevuto la dose piena di zimislecel e sono stati seguiti per almeno un anno. Tutti hanno mostrato attecchimento e produzione di C-peptide, non hanno più avuto episodi di ipoglicemia grave e hanno raggiunto un’emoglobina glicata inferiore al 7%. Dieci pazienti su 12, pari all’83%, non avevano più bisogno di insulina esogena dopo 365 giorni.

I risultati rappresentano una delle dimostrazioni più convincenti della possibilità di ripristinare una produzione insulinica fisiologica mediante cellule derivate da staminali. Rimangono però due limiti importanti.

Il primo è la necessità di una terapia immunosoppressiva cronica per evitare il rigetto delle cellule trapiantate. Il secondo riguarda la sicurezza: nello studio si sono verificati eventi avversi gravi, tra cui tre casi di neutropenia e due decessi. Uno è stato causato da meningite criptococcica, un’infezione opportunistica compatibile con i rischi dell’immunosoppressione; l’altro dalla progressione di un disturbo neurocognitivo preesistente.

Per questa ragione zimislecel viene inizialmente sviluppato per una popolazione circoscritta: adulti con diabete di tipo 1, ridotta percezione dell’ipoglicemia ed episodi ipoglicemici gravi nonostante una terapia intensiva.

Cellule “invisibili” al sistema immunitario

La vera frontiera della terapia cellulare consiste nel produrre isole pancreatiche capaci di sfuggire contemporaneamente al rigetto del trapianto e alla risposta autoimmune responsabile del diabete, eliminando così la necessità dell’immunosoppressione.

Sana Biotechnology sta sviluppando la tecnologia Hypoimmune, basata sulla modificazione genetica delle cellule per renderle meno riconoscibili dal sistema immunitario.

In uno studio sperimentale condotto in un singolo paziente, cellule pancreatiche umane modificate, denominate UP421, sono state trapiantate nel muscolo dell’avambraccio senza somministrare farmaci immunosoppressori. A 14 mesi, le cellule risultavano ancora presenti e funzionanti, producevano C-peptide e aumentavano la secrezione di insulina in risposta a un pasto. Non sono stati identificati problemi di sicurezza o segnali di riconoscimento immunitario.

La quantità di cellule impiegata era volutamente bassa e non sufficiente per rendere il paziente indipendente dall’insulina. Il valore dello studio consiste quindi soprattutto nella dimostrazione preliminare che isole pancreatiche modificate possono sopravvivere e funzionare nell’organismo umano senza immunosoppressione.

Sana intende trasferire la stessa tecnologia a SC451, prodotto derivato da cellule staminali e progettato come trattamento potenzialmente somministrabile una sola volta. L’obiettivo dichiarato è ottenere un controllo glicemico duraturo senza insulina e senza immunosoppressori. L’avvio di uno studio di fase I è previsto dopo l’autorizzazione regolatoria, ma il programma rimane ancora in una fase iniziale.

Anche Century Therapeutics sta lavorando a cellule beta derivate da cellule staminali pluripotenti e modificate per eludere la risposta immunitaria. Il candidato CNTY-813 ha mantenuto il controllo glicemico per oltre 6 mesi in modelli animali ed è attualmente negli studi necessari per presentare la domanda di avvio della sperimentazione clinica. L’ingresso nell’uomo è previsto non prima della fine del 2026, con i primi dati clinici attesi nel 2027.

Non tutti i programmi puntano a sostituire l’insulina. Alcuni mirano a migliorare il controllo glicemico attraverso farmaci orali da aggiungere alla terapia tradizionale.

Tra questi figura cadisegliatin, precedentemente noto come TTP399, una piccola molecola orale sviluppata da vTv Therapeutics. Il farmaco attiva selettivamente la glucochinasi nel fegato, favorendo la captazione del glucosio e il suo immagazzinamento sotto forma di glicogeno.

Cadisegliatin è attualmente valutato nello studio di fase III CATT1 come terapia aggiuntiva all’insulina. L’arruolamento dovrebbe essere completato nel terzo trimestre del 2026. Questo approccio non corregge l’autoimmunità né ripristina le cellule beta, ma potrebbe aiutare a migliorare il controllo glicemico e ridurre parte del carico terapeutico.

Parallelamente, la rete internazionale TrialNet sta studiando numerose strategie immunologiche, comprese combinazioni sequenziali di rituximab e abatacept e inibitori delle Janus chinasi, con l’obiettivo di conservare la produzione insulinica nelle persone con una diagnosi recente.

La sfida dell’immunosoppressione

Il quadro che emerge è quello di una ricerca sempre più diversificata. Le immunoterapie cercano di rallentare o fermare l’aggressione contro le cellule beta. Le terapie cellulari puntano invece a sostituire le cellule già distrutte. I nuovi farmaci aggiuntivi all’insulina cercano infine di migliorare il controllo metabolico senza modificare direttamente la causa della malattia.

L’indipendenza dall’insulina non coincide però necessariamente con la guarigione. Nei trapianti di isole e nelle terapie cellulari attualmente più avanzate, il paziente può non avere più bisogno di iniezioni, ma deve assumere immunosoppressori per proteggere le cellule trapiantate. Si parla quindi di cura funzionale, perché viene ripristinata la capacità di controllare la glicemia, senza eliminare completamente la predisposizione autoimmune.

La soluzione ideale dovrebbe riunire tre caratteristiche: una fonte potenzialmente illimitata di cellule produttrici di insulina, una risposta fisiologica alle variazioni del glucosio e la capacità di sfuggire al sistema immunitario senza ricorrere a farmaci immunosoppressori.

I dati disponibili indicano che ciascuno di questi obiettivi è oggi almeno parzialmente raggiungibile. Nessuna tecnologia ha però ancora dimostrato di poterli soddisfare contemporaneamente, in un numero elevato di pazienti e per molti anni.

Perché questi progressi sono importanti

La novità più significativa non riguarda un singolo farmaco, ma il cambiamento complessivo del modo di concepire il diabete di tipo 1. Dopo decenni nei quali l’insulina è stata sostanzialmente l’unico trattamento possibile, la malattia può oggi essere affrontata in momenti diversi e con strategie personalizzate.

Nelle persone ad alto rischio ma ancora prive di sintomi si può tentare di ritardarne la comparsa. Nei pazienti appena diagnosticati si cerca di conservare le cellule beta residue. Nelle forme di lunga durata e difficili da controllare, il trapianto e le cellule derivate da staminali potrebbero ripristinare la produzione di insulina.

I risultati più spettacolari provengono ancora da studi piccoli e altamente selezionati. Il passaggio a una terapia utilizzabile nella pratica clinica richiederà conferme su durata dell’effetto, sicurezza, capacità produttiva, costi e selezione dei pazienti. In particolare, sarà necessario stabilire se il beneficio dell’indipendenza dall’insulina giustifichi i rischi dell’immunosoppressione nelle persone che oggi riescono a controllare bene la malattia grazie alle tecnologie disponibili.

La prospettiva, tuttavia, è cambiata. L’obiettivo di rallentare il diabete di tipo 1, preservare la produzione insulinica e, in alcuni pazienti, ottenere una duratura indipendenza dall’insulina non appartiene più soltanto alla ricerca di base: sta iniziando a trovare conferme concrete negli studi clinici.

Bibliografia essenziale

Food and Drug Administration. FDA Approves New Indication for Tzield for Certain Pediatric Patients with Recently Diagnosed Stage 3 Type 1 Diabetes. 15 giugno 2026.

Reichman TW, et al. Stem Cell-Derived, Fully Differentiated Islets for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2025;393:858-868.

Eledon Pharmaceuticals. Updated Data from Investigator-Initiated Islet Transplant Trial of Tegoprubart in Patients with Type 1 Diabetes. 8 giugno 2026.

SAB Biotherapeutics. Clinical and Mechanistic Data from the Phase 1 Study of SAB-142 in Type 1 Diabetes. 2026.

Sana Biotechnology. Continued Clinical Results from Islet Cell Transplantation Without Immunosuppression. 2026.

Tratto da: Pharmastar, 25 luglio 2026

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