NASH, anche l'antidiabetico semaglutide in corsa grazie ai risultati di fase II
Nella ricerca di una terapia per la steatoepatite non alcolica, l’antidiabetico semaglutide ha ottenuto dei risultati clinici decisamente positivi nel corso di uno studio di fase II, raggiungendo l’endpoint primario con tutte le dosi di farmaco testate. Sono molte le aziende in corsa per trovare una cura per la condizione, per la quale non ci sono ancora terapie approvate.
Secondo il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), il 30-40% degli adulti negli Stati Uniti ha la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e il 20% di questi soffre di steatoepatite non alcolica (NASH). Il che porterebbe a oltre 40 milioni di statunitensi affetti da NAFLD e di conseguenza a oltre 8 milioni di persone con la NASH.
In uno studio di fase II, l’agonista GLP-1 semaglutide in forma iniettabile, un farmaco ampiamente utilizzato per il trattamento del diabete di tipo 2, ha raggiunto l’endpoint primario di risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi epatica. Secondo quanto comunicato dall’azienda produttrice Novo Nordisk, il farmaco ha ottenuto i migliori esiti sulla risoluzione della patologia epatica mai dimostrati fino a ora. Sulla base di questi dati verrà discusso con le autorità regolatorie il modo migliore per procedere con le sperimentazioni cliniche di fase avanzata.
I risultati dello studio
Il trial ha coinvolto 320 pazienti, 230 dei quali con fibrosi epatica in stadio F2/F3, randomizzati per ricevere una di tre dosi di semaglutide (0,1, 0,2, o 0,4 mg). Con tutte i dosaggi una percentuale significativamente più alta di pazienti sottoposti a iniezioni giornaliere di semaglutide ha raggiunto la risoluzione dei sintomi della NASH, vale a dire un miglioramento dell’infiammazione epatica e del ballooning degli epatociti (presenza di epatociti rigonfi con un citoplasma che appare chiaro e rarefatto e un nucleo ipercromatico), senza alcun peggioramento della fibrosi epatica rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Al termine di 72 settimane di terapia con il dosaggio più alto testato (0,4 mg), il 59% dei pazienti con fibrosi epatica in stadio F2/F3 non ha avuto alcun peggioramento della fibrosi, rispetto al solo 17% nel braccio di controllo. Nel complesso tutte le dosi giornaliere testate hanno superato il placebo in termini di risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi. Tra i pazienti trattati con le dosi da 0,1 mg e 0,2 mg, hanno raggiunto tale obiettivo rispettivamente il 40% e il 36% dei soggetti.
Per il trattamento del diabete di tipo 2 semaglutide viene somministrato alla dose di 0,25 mg una volta alla settimana per le prime quattro settimane, poi aumentata a 0,5 mg a settimana fino a un massimo di 1 mg, se necessario.
Altre molecole in studio per la NASH
Tra gli agenti in corso di valutazione spicca resmetirom di Madrigal Pharmaceuticals, un agonista selettivo del recettore-β dell’ormone tiroideo in somministrazione orale, progettato per migliorare la NASH aumentando il metabolismo dei grassi epatici e riducendo la lipotossicità. In uno studio di fase II, ha raggiunto la risoluzione della malattia il 25% dei pazienti trattati rispetto al 6% con il placebo.
Mentre aldafermin di NGM Biopharmaceuticals, una versione ingegnerizzata in forma iniettabile in somministrazione giornaliera dell'FGF-19 (Fibroblast Growth Factor 19), un ormone intestinale rilasciato dalla parte terminale dell’ileo con molteplici azioni sul metabolismo glicidico, lipidico e delle proteine, ha dimostrato la risoluzione della NASH nel 24% dei soggetti trattati rispetto al 9% di quelli sottoposti a placebo.
Lo scorso aprile Novo Nordisk e Gilead Sciences hanno annunciato una collaborazione per valutare l’effetto sulla NASH di una combinazione di semaglutide con cilofexor (un agonista del recettore X farnesoide) e firsocostat (un inibitore orale a piccola molecola dell’acetil CoA carbossilasi).
Da valutare il miglioramento della fibrosi e gli effetti collaterali
Per semaglutide si attendono i dati relativi al miglioramento della fibrosi, «l'endpoint gold standard noto agli esperti, specialmente nei pazienti con fibrosi avanzata in stadio F2/3» ha commentato l'analista di Jefferies Michael Yee.
«Sull'endpoint secondario di miglioramento della fibrosi le tendenze sono positive, nonostante la mancanza di significatività statistica» ha affermato Mads Krogsgaard Thomsen, responsabile scientifico di Novo. «Gli endpoint di progressione della fibrosi hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa e dose-dipendente, suggerendo che l'impatto di semaglutide sulle cicatrici epatiche potrebbe emergere in studi di durata maggiore. Questi dati puntano verso un meccanismo patologico che ha il potenziale per arrestare la progressione della malattia, inclusa la fibrosi. Prevediamo di ottenere l'approvazione sulla base della risoluzione della NASH senza peggiorare l'endpoint della fibrosi, per poi continuare lo studio e avere un quadro a più lungo termine dell'utilità del farmaco».
A tale proposito, l'acido obeticolico di Intercept Pharmaceuticals, un potente agonista selettivo del recettore X farnesoide espresso nel fegato e nell’intestino, ha dimostrato di poter migliorare la fibrosi epatica nel 23,1% dei pazienti, quasi il doppio dell'11,9% di quanti hanno ricevuto il placebo. A seguito della riunione del comitato consultivo della Fda prevista per il prossimo giugno, il farmaco potrebbe ricevere l’approvazione per il trattamento della NASH, forse già entro il 2020.
Da non dimenticare la questione degli effetti collaterali. In uno studio sull'obesità, in cui semaglutide è stato somministrato come iniezione giornaliera, circa il 12-17% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi, ha osservato Yee. Il farmaco presenta problemi di tollerabilità gastrointestinale come diarrea e vomito. Durante la presentazione dei risultati, Novo ha affermato che il profilo di sicurezza del farmaco nello studio sulla NASH si è dimostrato coerente con quanto già osservato in altre sperimentazioni e in altre patologie.
Tratto da: Pharmastar, Davide Cavaleri, 07 maggio 2020