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Dal diabete alla prevenzione cardiovascolare, la prove a sostegno dell'utilità d'uso degli agonisti Glp1-Ra

È ormai riconosciuta l'importanza degli agonisti GLP 1 (GLP 1 RA) per la loro azione in termini sia di riduzione sia di prevenzione primaria del danno cardiovascolare (Cv) in pazienti ad alto rischio. È stato questo il tema principale di un simposio che si è tenuto al 28° Congresso nazionale Sid (Società italiana di diabetologia). Riccardo C. Bonadonna, del Dipartimento di Medicina e Chirurgia dell'Università di Parma, ha ricordato come il Glp 1 abbia effetti pleiotropici su vari tessuti (muscolo, cervello, rene, cuore, pancreas endocrino, tratto gastrointestinale). «Queste conoscenze hanno costituito il razionale per la sintesi dei Glp 1 Ra e fra questi vi è dulaglutide, a lunga durata d'azione con un'emivita plasmatica di circa 5 giorni che offre la possibilità di iniettare il farmaco una volta alla settimana».

Dulaglutide è stata sviluppata in un programma complesso denominato Award in cui è stata confrontata con altri Glp 1 Ra di riferimento, con insulina glargine e un inibitore di Sglt2. «Nell'Award 2, vs insulina glargine, dulaglutide si è dimostrata più efficace, con riduzione del peso corporeo e della pressione arteriosa» specifica Bonadonna. Un aspetto fondamentale è avere la prova che gli effetti pleiotropici dei Glp 1 Ra si traducano effettivamente in cardioprotezione. «Esistono ben sette studi che lo dimostrano e l'ultimo in ordine di tempo è il Rewind, condotto proprio con dulaglutide» spiega Bonadonna. Tutti avevano come endpoint primario l'incidenza del primo Mace (evento avverso cardiaco maggiore, ovvero ictus o infarto del miocardico o morte Cv). Le popolazioni variavano per rischio Cv (nel Rewind i soggetti sono a basso rischio Cv) ma vi è costantemente un trend per la protezione significativa (p=0,026 nel Rewind) per la protezione Cv. Spesso però l'endpoint primario era trascinato da una componente: l'ictus nel caso del Rewind».

Riguardo un altro endpoint importante - prosegue Bonadonna - ovvero la morte da tutte le cause, Rewind sfiora la significatività statistica (p=0,067) ma in una metanalisi che comprende i Glp 1 Ra di tutti i sette studi citati, questo si traduce in un effetto statisticamente significativo per la classe con una riduzione di circa il 12% della mortalità da tutte le cause e con 346 pazienti da trattare per anno per prevenire un decesso. «Altro endpoint di rilievo» aggiunge «è l'ospedalizzazione per scompenso cardiaco (Hf): in questi pazienti diabetici in generale, non selezionati per Hf, la frequenza di questo evento era decisamente bassa, passando dal 2% all'1%/anno con trend favorevole nel Rewind e, di nuovo, a livello metanalitico, con un effetto che diventa statisticamente significativo per l'intera classe». Due elementi importanti sono la persistenza e l'aderenza alla terapia: «in entrambi i casi dulaglutide ha presentato percentuali rassicuranti (rispettivamente 90% e 80%), grazie alla somministrazione mono-settimanale e un iniettore particolarmente gradito ai pazienti».

Tutte queste evidenze hanno portato l'American Diabetes Association (Ada) a raccomandare - in pazienti con Dm2 e malattia aterosclerotica vascolare (Ascvd) o molteplici fattori di rischio per Ascvd - l'uso di un Glp 1 Ra con beneficio cardiovascolare dimostrato da un RCT. «È stato dimostrato che dulaglutide ha i criteri di inclusione (patologia Cv non clinicamente presente ma evidenza di fattori di rischio) che più si adattano ai pazienti che frequentano gli ambulatori di diabetologia (oltre il 40%)». In particolare, specifica lo specialista, i criteri tratti dal Rewind sono identici a quelli dell'algoritmo Ada/Easd per l'uso di ipoglicemizzanti in pazienti con Ascvd o Ascvd: "pazienti di età ≥55 anni, con ischemia miocardica, stenosi coronarica o carotidea o delle arterie degli arti inferiori >50% o ipertrofia ventricolare sinistra". Tale cambio è giustificato da metanalisi, successive alla pubblicazione di Rewind, che hanno evidenziato un beneficio statisticamente significativo dei Glp 1 Ra anche in pazienti senza Ascvd ma con soli fattori di rischio, con 40 eventi Ascvd in meno in particolare nel braccio dulaglutide rispetto al placebo. «Inoltre, l'algoritmo Ada/Easd ha stabilito di estendere l'indicazione d'uso dei Glp 1 Ra indipendentemente dai valori basali di HbA1c o del target dopo le evidenze dello studio Rewind, unico trial che aveva reclutato pazienti con valori basali di glicata intorno a 7,5% e a target» aggiunge Bonadonna. Riguardo all'esito renale composito, dulaglutide mostrava un effetto statisticamente significativo interamente dovuto alla comparsa di nefropatia albuminurica ma un'analisi post-hoc focalizzata su pazienti con un declino di eGFR≥40% ha dimostrato che dulaglutide è in grado di prevenire il declino glomerulare e funzione renale. Riguardo all'ictus (fatale e non fatale, principalmente ischemico) l'effetto di dulaglutide in Rewind era stato molto chiaro in termini di protezione, incluso quello disabilitante.

Nell'ambito del simposio Sid, a margine ma in linea con il simposio sopracitato, va sottolineata la presentazione di un documento congiunto della Sid e della Sic (Società italiana di cardiologia) sulla "Gestione del rischio Cv nel diabete". Nei pazienti ad alto rischio Cv, anche i GLP-1ra si sono rivelati efficaci nel conferire una protezione contro tali patologie. «Oggi più che mai» ha detto quindi Francesco Purrello, presidente della Sid «è assolutamente necessario che diabetologi e cardiologi lavorino insieme, su protocolli diagnostici e terapeutici condivisi». Questi i principali argomenti trattati nel documento: 1) cardiopatia ischemica, 2) iperglicemia in persone con diabete e malattie Cv (con risalto ai Glp 1 Ra e agli Sglt2i), 3) dislipidemie in diabetici con malattie Cv, 4) ipertrigliceridemia, 5) ipertensione in diabetici con patologie Cv, 6) terapia antiaggregante, 7) Hf nel Dm2 (con in evidenza anche qui Glp 1 Ra e Sglt2i).

Tratto da: Doctor33, 05 gennaio 2021