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Quanto maggiore la riduzione del colesterolo-LDL, tanto inferiore il rischio di ictus ricorrente

Più intenso è l'abbassamento del colesterolo LDL con terapie a base di statine per i pazienti con una storia di ictus ischemico e aterosclerosi, maggiore è il beneficio in termini di prevenzione secondaria, secondo una nuova meta-analisi pubblicata online su “JAMA Neurology”. Questo beneficio include un rischio inferiore del 21% di ictus.

Mentre molti studi hanno dimostrato un legame tra l'abbassamento delle LDL e la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) nella popolazione generale con aterosclerosi, i dati sono risultati incoerenti quando si trattava di ictus. Lo studio “Treat Stroke to Target”, per esempio, ha mostrato benefici MACE con un trattamento più aggressivo nei pazienti che avevano avuto un attacco ischemico transitorio (TIA) o un ictus ischemico, ma lo studio è stato interrotto precocemente e i suoi endpoint secondari mancavano di potenza.

«Vorremmo suggerire una terapia più intensiva per abbassare il colesterolo LDL per i pazienti con ictus ischemico e con prove di aterosclerosi» scrivono gli autori dello studio guidati da Meng Lee, del Chang Gung University College of Medicine di Taiwan.

«Per i pazienti con ictus ischemico ma che non hanno evidenza di aterosclerosi, le terapie intensive a base di statine che abbassano il colesterolo LDL, come l'uso di statine ad alta intensità, potrebbero non essere suggerite nella maggior parte delle situazioni considerando i benefici incerti della prevenzione secondaria dell'ictus e l'aumento del rischio di ictus emorragico associato all'abbassamento intensivo del colesterolo LDL» specificano.

Commentando lo studio, Eugenia Gianos, del Northwell Health di New York, ha affermato che l'analisi è «un buon promemoria dell'importanza di portare le LDL a un valore molto basso nei pazienti che hanno avuto un ictus ischemico con aterosclerosi».

In passato, ha aggiunto, non era chiaro «se fosse semplicemente la statina ad alta potenza in sé e per sé che portasse a migliori risultati dell'ictus rispetto all'abbassamento delle LDL. Questi dati offrono un certo supporto al fatto che portare l'LDL a un valore basso, come illustrato attraverso molti studi, è in realtà estremamente importante in termini di riduzione degli eventi ricorrenti in generale, ma anche di riduzione specifica dell'ictus nella popolazione corretta».

Mitchell Elkind, del NewYork-Presbyterian Hospital/Columbia University Irving Medical Center, NY, che non è stato coinvolto nella ricerca, ha anche detto che si era interrogato sulla stessa domanda. «Questi risultati suggerirebbero che gran parte del beneficio è in realtà nell'effetto di abbassamento delle LDL» ha fatto eco.

Metanalisi di 11 studi randomizzati

Per lo studio, Lee e colleghi hanno incluso i dati di 11 studi randomizzati controllati che confrontavano terapie più o meno intensive per abbassare le LDL in 20.163 pazienti con ictus (67,0% uomini; età media 64,9 anni).

Nel corso di un follow-up medio di 4 anni, hanno mostrato un ridotto rischio assoluto di ictus ricorrente con terapie più o meno intensive (8,1% vs 9,3%; RR 0,88; 95% CI 0,80-0,96), con un numero necessario per il trattamento di 90. Questo beneficio non differiva dalla strategia di riduzione delle LDL, comprese le statine rispetto a nessuna statina (RR 0,90; IC 95% 0,81-1,01), più statine o ezetimibe rispetto a meno (RR 0,77; IC 95% 0,62-0,96) e statine più inibitori PCSK9 rispetto a statine più placebo (RR 0,90; IC 95% 0,71-1,15; P = 0,42 per interazione).

Quando i ricercatori hanno esaminato specificamente gli studi in cui tutti i pazienti avevano evidenza di aterosclerosi, le terapie con riduzione delle LDL più o meno intensive hanno ridotto il rischio di ictus ricorrente (RR 0,79; IC 95% 0,69-0,91), ma questo non era il caso negli studi in cui la maggior parte dei pazienti non aveva evidenza di aterosclerosi (RR 0,95; IC 95% 0,85-1,07; P = 0,04 per interazione).

Inoltre, le terapie più intensive hanno ridotto il rischio di MACE (RR 0,83; IC 95% 0,78-0,89), con un numero necessario per il trattamento di 35, ma hanno aumentato la possibilità di ictus emorragico (RR 1,46; IC 95% 1,11-1,91), con un numero necessario per causare danno di 242.

«Per i pazienti con ictus ischemico ma che non hanno evidenza di aterosclerosi, le terapie intensive a base di statine che abbassano il colesterolo LDL potrebbero non essere suggerite nella maggior parte delle situazioni considerando i benefici incerti della prevenzione secondaria dell'ictus e l'aumento del rischio di ictus emorragico associato all'abbassamento intensivo del colesterolo LDL» scrivono gli autori.

Effetti da bilanciare

Per Elkind, la scoperta complessiva che l'abbassamento delle LDL riducesse il rischio di ictus non era inaspettata. Piuttosto, è «rassicurante e conferma essenzialmente gli studi che erano stati fatti specificamente nei pazienti con ictus» ha detto.

Tuttavia, è stato sorpreso di vedere un'associazione tra l'abbassamento delle LDL e un aumentato rischio di ictus emorragico. «Altre meta-analisi nella prevenzione primaria e altri studi di grandi dimensioni non hanno dimostrato in modo convincente che l'abbassamento delle LDL fosse associato al rischio di emorragia» ha detto. «Quindi penso che ci siano dati contrastanti e forse ulteriori studi aiuteranno a chiarirli ulteriormente».

Per ora, le prove lo portano a chiedersi se le statine debbano essere utilizzate in tutti i pazienti con ictus. «Abbiamo molte cause diverse di ictus – a volte vediamo ictus nei pazienti più giovani – e penso che questi dati mi renderebbero più riluttante a usare una statina in pazienti più giovani senza aterosclerosi» ha detto Elkind.

Allo stesso tempo, ha detto, «per coloro che non possono tollerare una statina il cui LDL è elevato, questi dati sarebbero di supporto al fatto che dovremmo usare quelle strategie alternative, come gli inibitori di ezetimibe e PCSK9».

In un editoriale di accompagnamento, Didier Leys, dell’Università di Lille (Francia), e colleghi scrivono allo stesso modo che il messaggio da portare a casa dallo studio è: «Il livello di colesterolo LDL dovrebbe essere abbassato al di sotto di 70 mg/dL con qualsiasi mezzo dopo un ictus ischemico in pazienti con evidenza di aterosclerosi. Per quelli senza aterosclerosi, il beneficio di abbassare il livello di colesterolo LDL al di sotto di 70 mg/dL rispetto a 90-110 mg/dL è molto più piccolo, ed è necessaria una valutazione individualizzata del rapporto rischio/beneficio, tenendo presente un piccolo aumento dei rischi di emorragia intracerebrale e diabete di tipo 2».

Gianos ha detto che rimane «fortemente» a sostegno dell'uso delle statine nei pazienti con ictus, anche se ciò potrebbe cambiare nel prossimo decennio «man mano che otteniamo più dati sui risultati e più, forse, anche dati del mondo reale per supportare l'uso di altre terapie». Vorrebbe in particolare vedere studi randomizzati dedicati nello spazio secondario di prevenzione dell'ictus.

Elkind ha anche detto che «c'è ancora molto lavoro da fare per risolvere il modo in cui bilanciamo gli altri effetti delle statine come gli effetti sulla coagulazione del sangue e potenzialmente anche sull'infiammazione». L'eterno bisogno di bilanciare ischemia e sanguinamento nel trattamento dei pazienti colpiti da ictus significa anche che «potremmo essere disposti a tollerare un aumento del rischio di sanguinamento se c'è effettivamente un beneficio nel ridurre l'ischemia» ha aggiunto. «Quindi penso che ulteriori studi con statine e altri trattamenti che abbassano le LDL e in combinazione con vari regimi di fluidificazione del sangue possano dirci di più in definitiva su quale sia la migliore combinazione».

Eppure, l'abbassamento delle LDL solo «modestamente» ha ridotto il beneficio dell'ictus ricorrente di un valore assoluto di circa l'1% in 4 anni, ha sottolineato Elkind. «Indica il fatto che abbiamo ancora bisogno di altri modi per ridurre il rischio di recidiva e dobbiamo essere migliori nel cambiare anche il comportamento delle persone e sostenere come le persone che fanno abbastanza esercizio fisico, mangiano correttamente e controllano la pressione arteriosa e altri aspetti per ridurre il rischio di ictus».

Riferimenti bibliografici:

Lee M, Cheng CY, Wu YL, et al. Association Between Intensity of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction With Statin-Based Therapies and Secondary Stroke Prevention: A Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol. 2022 Feb 21:e215578. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.5578. [Epub ahead of print] Leggi

Leys D, Casolla B, Cordonnier C. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Level After a Stroke-Reducing It by Any Means. JAMA Neurol. 2022 Feb 21. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.5586. [Epub ahead of print]

Tratto da: Pharmastar, 07 marzo 2022