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Obesità e diabete, personalizzare la terapia per ottimizzarne l'efficacia

Per i pazienti affetti da obesità e diabete, nonostante la disponibilità di molti farmaci efficaci, potrebbe essere necessaria una maggiore personalizzazione e precisione del trattamento, per superare le grandi differenze interindividuali nella risposta alle terapie. Da uno studio pubblicato sulla rivista Frontiers in Endocrinology emerge che la sfida per ricercatori e medici è identificare e convalidare i biomarcatori per la selezione dei farmaci più appropriati.

Ricercatori canadesi e tedeschi stanno collaborando per identificare nuove combinazioni di farmaci per curare le persone con obesità e diabete di tipo 2, con l'obiettivo di portare a prescrizioni personalizzate che siano più efficaci dei singoli farmaci e che possano potenzialmente sostituire trattamenti più invasivi come la chirurgia bariatrica, soprattutto per i bambini.

«Come endocrinologo pediatrico posso dire che stiamo vedendo sempre più diabete di tipo 2 nei bambini e negli adolescenti e sembra essere una forma più aggressiva della malattia con esordio in età adulta, quindi abbiamo bisogno di terapie migliori per ottenere maggiore efficacia e perdita di peso» ha affermato l’autore senior Andrea Haqq, membro dell'Alberta Diabetes Institute e del Women and Children's Health Research Institute.

GLP-1 agonisti per trattare obesità e diabete

Nello studio i ricercatori hanno valutato il potenziale di diversi farmaci che controllano le incretine, ormoni metabolici che stimolano l’organismo a produrre insulina e a utilizzarla in modo efficace. Inoltre sopprimono l'appetito per controllare gli zuccheri nel sangue e ridurre il peso.

L'incretina glucagone-like peptide-1 (GLP-1) ha ricevuto un'enorme attenzione negli ultimi tre decenni come obiettivo terapeutico per il trattamento dell'obesità e del diabete di tipo 2. Migliora la glicemia a digiuno attraverso la sua azione diretta sulle isole pancreatiche e diminuisce l'iperglicemia postprandiale attraverso l'inibizione dello svuotamento gastrico, e quindi riduce il glucosio circolante.

Il profilo farmacocinetico degli agonisti del recettore GLP-1 è in continuo miglioramento e ha portato allo sviluppo di farmaci che possono essere assunti anche 1 sola volta a settimana, come semaglutide. Invece l'incretina polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) ha ricevuto poca attenzione come bersaglio farmacologico, hanno scritto gli autori.

L'interesse per l'agonismo del recettore GIP (GIPR) per il trattamento dell'obesità e del diabete è stato recentemente spinto dal successo clinico dei doppi agonisti unimolecolari che prendono di mira i recettori GIP e GLP-1, come tirzepatide, con un significativo miglioramento del peso corporeo e del controllo glicemico nei pazienti con obesità e diabete di tipo 2.

Opportuna una maggiore generalizzabilità degli studi

I risultati degli studi su tirzepatide sono piuttosto entusiasmanti, anche se sono ancora necessari alcuni sforzi per garantire che questo progresso terapeutico sia applicabile a tutte le popolazioni a cui è destinato, hanno fatto presente i ricercatori.

Le minoranze razziali ed etniche portano un carico sproporzionato di obesità e diabete di tipo 2 nella popolazione generale, ma la loro partecipazione ai trial su tirzepatide è stata inferiore al previsto, un fatto che solleva preoccupazioni sulla generalizzabilità di questi studi.

Le partecipanti di sesso femminile erano ragionevolmente rappresentate, ma non è stata effettuata alcuna valutazione delle differenze tra i sessi nell'efficacia dei farmaci e nei profili di sicurezza. Il diabete di tipo 2 è sempre più diagnosticato nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti, quindi sono necessarie terapie più efficaci e affidabili approvate per i pazienti più giovani.

L'eziologia eterogenea e multifattoriale del diabete di tipo 2 e dell'obesità, insieme alla complessità fisiologica del sistema metabolico umano, comporta ampie variazioni nei fenotipi clinici e nella risposta individuale al trattamento. Pertanto un'adeguata rappresentazione demografica tra razze e gruppi etnici, aree geografiche, sessi e generi e gruppi di età può portare a dati più solidi e completi, per ampliare la comprensione della variabilità della risposta interindividuale, che a sua volta può aiutare a espandere la popolazione di pazienti che rispondono ai nuovi farmaci come tirzepatide.

Medicina di precisione e personalizzazione della terapia

È noto che i trattamenti per il diabete di tipo 2 e per l'obesità sono adatti per un approccio di medicina di precisione piuttosto che per un utilizzo uguale per tutti. Nonostante i continui sforzi per sviluppare molecole sempre più efficaci per queste due condizioni, è di fondamentale importanza ottimizzare l'uso dei farmaci attualmente disponibili, ovvero fornire il trattamento giusto al paziente giusto e al momento giusto.

I trial su tirzepatide hanno mostrato un miglioramento significativo del controllo glicemico e del peso, tuttavia, come con qualsiasi terapia medica, ci sono grandi differenze interindividuali nella risposta tra i partecipanti, inclusa la possibilità di una perdita di peso da meno del 5% al ​​20% o in alcuni casi anche maggiore, suggerendo che potrebbe essere necessaria una maggiore personalizzazione della terapia per ottenere un migliore effetto modificante la malattia.

Secondo gli autori, la sfida per scienziati e medici è pertanto quella di identificare e convalidare i biomarcatori per la selezione dei farmaci. Negli studi futuri la rilevazione accurata e tempestiva della risposta individuale ai farmaci sperimentali e la segnalazione dei dati sulla risposta individuale saranno utili per differenziare i pazienti che rispondono al trattamento da quelli che non lo fanno.

«L'obiettivo generale è utilizzare caratteristiche genetiche, cliniche e biochimiche specifiche dei singoli pazienti per personalizzare il trattamento al fine di ottenere risultati ottimali» hanno concluso. «Inoltre, da un punto di vista clinico, sarà altrettanto importante decifrare i meccanismi attraverso i quali il GIP agisce sul cervello per diminuire il peso corporeo e per determinare quali aree cerebrali sono coinvolte. È necessario anche molto ulteriore lavoro per stabilire come l'antagonismo GIPR riduca il peso corporeo (mediato centralmente o perifericamente) e come l'agonismo GIPR e GLP-1R sinergizzi per ridurre il peso corporeo».

Bibliografia

Tan Q et al. Recent Advances in Incretin-Based Pharmacotherapies for the Treatment of Obesity and Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Mar 1;13:838410.

Tratto da: Pharmastar, Davide Cavaleri, 12 maggio 2022