Il ruolo del glucosio nella risposta infiammatoria a influenza e COVID-19

Pubblicato il 01/05/2020

Un nuovo studio ha ricostruito a livello molecolare il ruolo del metabolismo del glucosio nella tempesta di citochine che innesca la risposta infiammatoria eccessiva osservata nei casi più gravi di pazienti colpiti dall'influenza e dal nuovo coronavirus. La scoperta aiuterà a sviluppare un trattamento che moduli la reazione dell'organismo.

Molte delle persone che muoiono nella pandemia del nuovo coronavirus sembrano danneggiate più dal loro sistema immunitario che dal virus. L'infezione può scatenare una tempesta di citochine - un'impennata di proteine cellulari che provocano l'infiammazione - che colpisce i polmoni, attaccando i tessuti e causando potenzialmente il collasso degli organi e la morte.

Ma il fenomeno non è una peculiarità della COVID-19: a volte si verifica anche nei casi gravi di influenza. Ora uno studio fa luce su uno dei meccanismi metabolici che aiutano a orchestrare questa infiammazione incontrollabile.

È noto da tempo che le infezioni virali possono influenzare il metabolismo cellulare umano, il sistema di reazioni biochimiche necessarie per fornire energia alle cellule. Nel nuovo articolo, i ricercatori hanno dimostrato che nei topi vivi e nelle cellule umane l'infezione da virus dell'influenza A - uno dei due tipi che tipicamente causano l'influenza stagionale - è una catena di eventi cellulari, o un cammino, che aumenta il metabolismo del glucosio. Questa azione, a sua volta, innesca la produzione di una valanga di citochine. E bloccare un enzima chiave coinvolto nel percorso del glucosio potrebbe essere un modo per prevenire una tempesta di citochine mortale, secondo lo studio, pubblicato nei giorni scorsi su “Science Advances”.

Anche se la ricerca non era focalizzata sul nuovo coronavirus, il team afferma che probabilmente lo stesso meccanismo è in gioco nella malattia che provoca: COVID-19. Questo potrebbe spiegare perché i diabetici hanno un rischio di morte più alto a causa del virus.

Quando un virus infetta una cellula, ne ruba le risorse per produrre copie di se stesso, spiega Paul Thomas, immunologo del St. Jude Children's Research Hospital di Memphis, Tennessee. che non era coinvolto nel nuovo studio. Le cellule infette devono potenziare il loro metabolismo per ricostituire quelle risorse, mentre le cellule sane devono farlo per ottenere una risposta immunitaria efficace, aggiunge.

Una ricerca precedente aveva dimostrato che un'infezione influenzale aumenta il metabolismo del glucosio, la molecola di zucchero che alimenta la maggior parte delle attività cellulari. E in un lavoro precedente, gli autori del nuovo articolo avevano identificato un cammino che coinvolge una proteina di segnalazione chiamata fattore di regolazione dell’interferone 5 (IRF5), in cui un'infezione influenzale può portare a una tempesta di citochine.

Nel suo ultimo studio, il gruppo ha rilevato, con un dettaglio di livello molecolare, come un cammino del metabolismo del glucosio attivato da un'infezione influenzale porta a una risposta immunitaria fuori controllo. Durante quell'infezione, alti livelli di glucosio nel sangue fanno sì che un enzima chiamato O-linked β-N-acetilglucosamina transferasi (OGT) si leghi e modifichi chimicamente l'IRF5 in un processo noto come glicosilazione. Questo passo permette un'altra modificazione chimica, chiamata ubiquitinazione, che porta a una risposta infiammatoria mediata dalle citochine.

I ricercatori hanno infettato i topi con l'influenza A e poi hanno somministrato glucosamina, uno zucchero che dà il via a questo percorso del metabolismo del glucosio. Hanno dimostrato che così facendo aumentava la produzione di citochine. Successivamente, hanno modificato geneticamente dei topi mancanti del gene che permette la produzione di OGT. Quando sono stati esposti alla glucosamina, questi topi non hanno sviluppato una risposta eccessiva di citochine.

Infine, gli scienziati hanno analizzato il sangue prelevato da pazienti affetti da influenza e da individui sani a Wuhan, tra il 2018 e il 2019. Hanno scoperto che il sangue dei soggetti infettati aveva livelli di glucosio più alti e, di conseguenza, livelli più alti di molecole di segnalazione del sistema immunitario rispetto ai soggetti sani. La scoperta supporta ulteriormente l'idea che il metabolismo del glucosio abbia un ruolo nell'infezione influenzale.

I risultati suggeriscono che interferire con questo percorso potrebbe essere un modo per prevenire la tempesta di citochine osservata nell’influenza e in altre infezioni virali. Tuttavia, un simile intervento dovrebbe essere fatto con cautela, evitando di spegnere del tutto la capacità dell'organismo di combattere il virus.

“Potrebbe essere rilevante interferire con il metabolismo del glucosio utilizzando inibitori chimici e modulare la produzione di citochine”, dice il coautore dello studio Mengji Lu, professore dell'Istituto di virologia dell'Ospedale Universitario di Essen in Germania. “Ma va detto che il metabolismo energetico è essenziale per le nostre cellule immunitarie per combattere un virus. Può essere importante combinare il trattamento antivirale con gli inibitori metabolici, sopprimendo il virus e riducendo allo stesso tempo la reazione immunitaria in eccesso”.

Un processo simile di produzione di citochine fuori controllo è stato osservato anche per COVID-19, dice Lu. Ma non ci sono farmaci specifici che abbiano come bersaglio il virus SARS-CoV-2 che causa la malattia, aggiunge, quindi “l'interferenza con il metabolismo energetico da sola può causare l’alterazione della nostra difesa immunitaria e non fornirebbe un beneficio”.

Altri ricercatori apprezzano lo studio. “Questo articolo fa un buon lavoro nel proporre e convalidare un meccanismo attraverso il quale i cambiamenti metabolici possono alimentare le risposte infiammatorie”, dice Thomas. Studi precedenti avevano dimostrato più ampiamente che il metabolismo del glucosio riveste un ruolo nella risposta all'infezione influenzale. Ma questo mostra in dettaglio ciò succede a livello molecolare e in che modo interferire con questo processo potrebbe prevenire l'infiammazione incontrollata, aggiunge.

I risultati confermano ciò che Haitao Wen, ora assistente professore di immunologia alla Ohio State University, e colleghi, avevano scoperto in uno studio del 2018 sulla stessa via metabolica utilizzando un virus a RNA diverso. Anche uno studio del 2019 condotto da un altro gruppo è giunto a conclusioni simili. Tutte tre le ricerche dimostrano che l'enzima OGT coinvolto in quel cammino è necessario per avviare la risposta allo stress dell'ospite dovuto a un'infezione virale. “Il punto di partenza di questa risposta allo stress è costruire una risposta immunitaria agli antigeni e cercare di combattere il virus”, dice Wen, che non era coinvolto nel nuovo studio. “Ma se la risposta infiammatoria continua, causerà danni collaterali”.

Dato il ruolo del glucosio nel cammino, la dieta di una persona potrebbe avere un effetto sulla sua risposta a un'infezione virale? “È un'ottima domanda”, dice Wen. “In questo momento, è troppo presto per dare un giudizio sull'ipotesi che una dieta speciale possa combattere l'infezione virale”. Quello che gli scienziati sanno è che le persone con diabete di tipo 2 sono più suscettibili alle infezioni influenzali gravi. Ma questo rischio non è dovuto al fatto che hanno livelli di glucosio più alti nel sangue. La vera ragione, dice Wen, è che non possono usare il glucosio in modo efficace e quindi non possono avviare una risposta antivirale adeguata.

In definitiva, la speranza è che interferendo con questa via del metabolismo del glucosio, si riesca a evitare le mortali tempeste di citochine viste in gravi casi di influenza o COVID-19. Ma il team di Lu non ha ancora condotto studi su esseri umani. “Al momento, non abbiamo dati nei pazienti che dimostrino l'effetto dell'interferenza con il metabolismo energetico”, dice. “È troppo presto per trarre una conclusione sul potenziale uso clinico”.

Tanya Lewis/Scientific American

Tratto da: Le Scienze, 01 maggio 2020