Invecchiamento dell’apparato cardiovascolare e longevità
Sono state identificate nel mondo, le cosiddette zone blu: cinque paesi in cui c’è la più alta è percentuale di centenari, tra cui c’è la Sardegna e Ikaria in Grecia. Proprio ad Ikaria è stato condotto uno studio epidemiologico (the IKARIA study) che aveva come scopo di evidenziare le caratteristiche individuali e le abitudini di questa popolazione di eccezionale longevità. I risultati questo studio, e molto altro, sono stati riassunti in una revisione pubblicata recentemente sul Journal of American College of Cardiology e vengono riportati in questo articolo i punti salienti.
I maggiori meccanismi fisiopatologici dell’invecchiamento sono:
- Lo stress ossidativo. L’incremento dello stress ossidativo è espresso come l’alterazione dell’equilibrio tra le specie reattive dell’ossigeno (ROS) e la produzione di sostanze antiossidanti. In accordo con la teoria dei radicali liberi, l’invecchiamento è il risultato del danno cumulativo dei costituenti cellulari. Lo stress ossidativo può causare danni al DNA mitocondriale e mutazioni. L’efficacia dei meccanismi antiossidanti e la resistenza allo stress ossidativo diminuiscono con l’età. I ricercatori hanno trovato alti livelli di antiossidanti, prevalentemente vitamina C ed E e bassi livelli di prodotti di reazioni della malondialdeide con acido tiobarbiturico e idroperossidi nei centenari delle zone blu rispetto ad anziani di più giovane età.
- Infiammazione. Il ruolo del basso grado d’infiammazione come fattore di rischio cardiovascolare e di invecchiamento è stato riscontrato in vari studi. Al contrario, le molecole antinfiammatorie appaiono essere protettive: ad esempio una variante genetica che promuove la sintesi si IL10 antinfiammatoria è stata associata alla longevità in centenari italiani. Un’importante fonte d’infiammazione è il grasso viscerale. Un incremento di lipidi e la redistribuzione del grasso, da sottocutaneo a viscerale, è stata osservata con l’invecchiamento. Il grasso viscerale è infiltrato da cellule infiammatorie e secerne citochine e ormoni proinfiammatori come la leptina. E’ emerso anche che il microbiota intestinale contribuisce all’infiammazione. La presenza di un normale microbiota è considerata protettiva sia per le malattie cardiovascolari che per l’invecchiamento. Trattamenti farmacologici con gli inibitori del sistema renina angiotensina aldosterone, statine e acido acetilsalicilico hanno un effetto anti-infiammatorio e determinano un effetto anti-aging in modelli animali. Recentemente il canakinumab, un anticorpo monoclonale che lega IL-1b e va ad inibire indirettamente il pathway dell’IL-6, ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori (sebbene incrementi il tasso d’infezioni fatali), dimostrando come la riduzione dell’infiammazione riduce il tasso di patologie cardiovascolari.
- Disordini metabolici: iperglicemia e insulino resistenza. Numerosi studi hanno dimostrato che l’iperglicemia induce la senescenza di vari tipi cellulari, come i progenitori della cellule endoteliali, le cellule muscolari lisce e quelle dei tubuli renali. La ridotta attività delle sirtuine ha un ruolo importante nell’invecchiamento indotto dall’iperglicemia. Nell’era dei moderni farmaci antidiabetici, è interessare sapere che un vecchio ma efficace farmaco, la metformina, che agisce come sensibilizzante dell’insulina e attiva l’AMPK e possiede anche numerose proprietà antiossidanti e anti-infiammatorie, è stato proposto come farmaco dalle potenzialità antiage. Infine, la presenza dell’isoforma della lipoproteina APOE4 è stata correlata a minore longevità, aumentato rischio di patologie cardiovascolari e di Alzheimer, rispetto all’allele APOE3.
- Ipertensione arteriosa e stiffness arteriosa. Valori pressori alti e aumento della stiffness arteriosa sono fattori di rischio cardiovascolare e collegati all’invecchiamento, mentre alcuni polimorfismi genetici correlati alla pressione bassa, sono stati correlati alla longevità.
Per quanto riguarda invece i meccanismi genetici ed epigenetici, ricordiamo il ruolo della lunghezza dei telomeri. I telomeri sono dei complessi DNA-proteine che incappucciano le porzioni terminai di ogni cromosoma e giocano un ruolo importante nel mantenere la stabilità e l’integrità dei cromosomi. Durante la vita, la maggior parte delle cellule va incontro a numerose divisioni, e la replicazione del DNA è uno step essenziale. Le DNA polimerasi, una famiglia di enzimi responsabile della replicazione del DNA è incapace di indurre la replicazione dell’intero cromosoma, tralasciando i telomeri, una condizione chiamata “end replication problem”. Quindi, ad ogni divisione la lunghezza dei telomeri diminuisce e tale condizione è peggiorata dallo stress ossidativo e dall’infiammazione. L’accorciamento dei telomeri è parzialmente bilanciato dalla telomerasi, un complesso ribonucleoproteico che lega il telomero e promuove la sintesi delle sequenze telomeriche. Nel cuore dei mammiferi, è stato dimostrato che l’espressione della telomerasi è scarsa, ma funzionalmente importante, infatti l’attivazione della telomerasi dopo un infarto acuto del miocardio, riduce il rischio di scompenso cardiaco e incrementa la sopravvivenza. Recenti studi sulla modulazione genetica dell’invecchiamento si sono focalizzati sul ruolo dell’ematopoiesi clonale di potenziale indeterminato (CHIP). Il CHIP si riferisce ad un processo di mutazione delle cellule staminali ematopoietiche. Le cellule staminali ematopoietiche si dividono continuamente durante la loro vita e di conseguenza sono maggiormente soggette a mutazioni. Molte di queste mutazioni portano a morte delle cellule, ma occasionalmente una mutazione può promuovere la sopravvivenza cellulare e l’espansione di un clone cellulare mutato. Le più frequenti mutazioni, in questo ambito, sono implicate nel controllo dell’infiammazione attraverso delle proteine del sistema immunitario innato, che corrispondono all’inflammosoma, che accelera l’aterosclerosi attraverso l’attivazione dell’infiammazione. Per concludere, sono inoltre implicati nell’invecchiamento anche le abitudini di vita, come la dieta, l’attività fisica, il fumo di sigaretta e fattori ambientali quali l’inquinamento, il clima e le radiazioni gamma. Per queste ultime, è stato proposto che una certa esposizione alle radiazioni gamma avrebbe degli effetti benefici sulla salute umana, probabilmente dovute alla stimolazione dei meccanismi di riparazione del DNA. Sono solo ipotesi, e sono necessari ulteriori studi per confermare questo dato.
Fonte: Pietri et al 10.1016/j.jacc.2020.11.023.
Tratto da: Cardiolink, 24 gennaio 2021