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Con ROSE torna un inibitore CETP: obicetrapib per os aggiunto a statine ad alta intensità riduce le LDL del 50%

Obicetrapib, un agente sperimentale appartenente a una classe di farmaci che è stata in gran parte respinta dai ricercatori cardiovascolari, può ridurre i livelli di colesterolo-LDL se aggiunto alla terapia con statine ad alta intensità. Lo ha dimostrato lo studio ROSE, presentato a Milano nel Corso del Congresso della European Atherosclerosis Society (EAS) 2022.

Alla dose di 10 mg, l'inibitore della proteina di trasferimento del colesterolo (CETP) ha ridotto i livelli di colesterolo-LDL fino al 50% senza alcuna evidenza di danno se combinato con atorvastatina o rosuvastatina ad alta intensità.

«Si è detto sempre più spesso in questo e in altri incontri che il cambiamento delle linee guida basate sul rischio verso livelli più bassi di colesterolo-LDL significa inevitabilmente che ci sarà maggiore bisogno di utilizzare una terapia combinata» ha detto il ricercatore principale Kausik Ray, dell’Imperial College di Londra. «La domanda, allora, è: come sarà tale terapia?"

Attuali farmaci ipolipemizzanti orali, come ezetimibe e acido bempedoico, ha ridotto il colesterolo-LDL del 25% se aggiunti alla terapia con statine ad alta intensità, ha ricordato Ray. Terapie di tipo iniettivo, come gli inibitori PCSK9 alirocumab ed evolocumab, così come inclisiran - piccola molecola di RNA interferente - sono molto più potenti, essendo in grado di ridurre il colesterolo-LDL dal 50% al 60% in aggiunta alla terapia con statine.

Tuttavia, il costo di queste terapie iniettabili ha limitato il loro impiego. Per questo motivo, obicetrapib potrebbe essere un'opzione interessante per i medici che trattano pazienti ad alto o ad altissimo rischio che hanno bisogno di ridurre ulteriormente i livelli di colesterolo-LDL. «C'è bisogno di ulteriori opzioni» ha detto Ray.

I risultati ottenuti in precedenza con questi farmaci

Tuttavia, che obicetrapib sia in fase di sperimentazione è sorprendente considerando che molteplici altri inibitori CETP sono caduti nel dimenticatoio dopo studi clinici non soddisfacenti.

Torcetrapib era stato il primo fallimento di alto profilo, dopo che lo studio ILLUMINATE era stato interrotto prematuramente a causa di un più alto rischio di morte tra i pazienti trattati. Gli esiti avversi osservati in quello studio sono stati attribuiti agli effetti off-target del farmaco, come un aumento della pressione arteriosa e cambiamenti elettrolitici.

Seppure gli altri inibitori CETP non si sono dimostrati dannosi, in gran parte erano inefficaci. Lo studio ACCELERATE con evacetrapib in pazienti vascolari ad alto rischio non ha mostrato alcun beneficio sugli esiti clinici e così pure lo studio dal-OUTCOMES con dalcetrapib in pazienti con sindrome coronarica acuta recente.

Anacetrapib è quello arrivato più vicino al successo, con i dati dello studio REVEAL che mostrano come l'inibitore CETP abbia ridotto modestamente il rischio di eventi avversi maggiore cardiovascolari (MACE) quando aggiunto alla terapia con statine.

Un nuovo razionale per riprendere lo sviluppo della classe

Tuttavia, gli inibitori CETP sono stati inizialmente sviluppati per testare l'ipotesi che l'aumento dei livelli di colesterolo-HDL potesse prevenire I MACE. Non erano cioè stati sviluppati per abbassare i livelli di colesterolo LDL, anche se alcuni di tali farmaci lo hanno fatto.

Ray ha spiegato il razionale per riportare obicetrapib come terapia per la riduzione delle LDL, osservando che gli studi genetici hanno convalidato il CETP come un obiettivo terapeutico meritevole di essere perseguito.

Dalcetrapib ha aumentato il colesterolo-HDL ma non ha alterato i livelli di apolipoproteina B (apoB) o di colesterolo-LDL. Evacetrapib ha ridotto il colesterolo-LDL in dal-OUTCOMES, ma quello studio è stato interrotto prematuramente. Con anacetrapib, la riduzione del 9% dei principali eventi coronarici osservati nello studio sugli esiti è stata proporzionale all'entità dell'abbassamento del colesterolo-LDL e dell'apoB, ha specificato Ray. Quel farmaco viene trattenuto nel tessuto lipidico a lungo termine, però, e come tale potrebbe non essere il migliore per lo sviluppo a lungo termine.

«Obicetrapib è l’agente più potente nell’abbassamento del colesterolo-LDL se paragonato agli iniettabili» ha sottolineato Ray. «Aumenta la clearance delle LDL attraverso il recettore LDL e tutti i farmaci che hanno agito con questo meccanismo d’azione sono stati efficaci nel ridurre le malattie cardiovascolari fino ad oggi. Quindi, questo è un obiettivo che vale la pena perseguire».

Studi precedenti con obicetrapib hanno dimostrato che il farmaco ha ridotto i livelli di colesterolo-LDL del 45%, ma tali studi includevano pazienti trattati con una statina a basso dosaggio o non trattati con statine. Ray ha affermato che, affinché il farmaco sia utile ed efficace, dovrà essere somministrato in aggiunta a una terapia ipolipemizzante ottimizzata.

Contestuale un significativo incremento del colesterolo-HDL

I ricercatori dello studio ROSE hanno randomizzato 120 pazienti al trattamento con obicetrapib alla dose di 5 mg o 10 mg o al placebo. Tutti i pazienti sono stati trattati con atorvastatina 40/80 mg o rosuvastatina 20/40 mg per almeno 8 settimane prima della randomizzazione. I livelli medi di colesterolo-LDL al basale erano 90,0 mg/dL, 95,0 mg/dL e 88,0 mg/dL nel placebo e nei bracci di trattamento da 5 e 10 mg, rispettivamente.

Dopo 8 settimane di trattamento, obicetrapib 5 e 10 mg ha ridotto il colesterolo-LDL del 42% e del 51% rispetto al basale (P < 0,001). L'effetto del trattamento è stato coerente tra i livelli basali di LDL.

Anche l'ApoB, un marker delle lipoproteine aterogeniche totali, e il colesterolo non-HDL sono stati ridotti in modo dose-dipendente. La lipoproteina (a) è stata ridotta del 33,8% e del 56,5% con le dosi da 5 e 10 mg di obicetrapib, rispettivamente. C'è stata anche una modesta riduzione dei trigliceridi. I livelli di colesterolo-HDL sono incrementati in modo significativo, aumentando del 135% e del 165% con dosi da 5 e 10 mg, rispettivamente. Nei pazienti trattati con la dose da 10 mg, l'82,5% dei pazienti ha raggiunto un obiettivo di colesterolo-LDL < 70 mg/dL, mentre il 90% ha raggiunto l'obiettivo di colesterolo non-HDL < 100 mg/dL.

In termini di sicurezza, non vi è stata alcuna differenza significativa nel rischio di eventi avversi rispetto al placebo. Non ci sono stati eventi avversi gravi nei bracci di trattamento e nessuna interruzione della terapia dovuta al farmaco in studio.

Come tutti gli altri farmaci, obicetrapib deve dimostrare che può ridurre in modo sicuro il rischio di MACE in un ampio studio di esiti. Questo studio, noto come PREVAIL, è iniziato e i ricercatori - guidati da Stephen Nicholls, della Monash University di Victoria (Australia) - prevedono di randomizzare circa 9.000 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica ad alto rischio con livelli di colesterolo-LDL non al target raccomandato dalle linee guida nonostante il trattamento con terapia ipolipemizzante.

Rischio di degenerazione maculare legata all'età?

Nel corso delle discussioni successive alla presentazione, Anne Tybjærg-Hansen, dell’Università di Copenhagen (Danimarca), ha evidenziato il recente studio del suo gruppo che suggerisce come potrebbero esserci rischi associati all'inibizione CETP. Pubblicato su “JAMA Cardiology”, tale studio ha dimostrato che una carenza genetica di CETP – che secondo i ricercatori imita l'inibizione farmacologica del CETP – era associata a un minor rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare, ma anche a un rischio più elevato di degenerazione maculare legata all'età (AMD).

Sebbene il meccanismo alla base del rischio più elevato di AMD non sia noto, Tybjærg-Hansen sospetta che possa essere il risultato di un alto livello di colesterolo-HDL. «Sappiamo che livelli geneticamente elevati di colesterolo-HDL causano AMD» ha detto. «C'è una relazione causale diretta. Non sappiamo esattamente quale sia la spiegazione, ma ne conosciamo una parte. Con questi tipi di studi di sicurezza cardiovascolare, non c’è abbastanza tempo di osservazione e le persone non sono necessariamente, in media, abbastanza anziane».

In risposta, Ray ha osservato che uno dei vantaggi della classe CETP è che i farmaci sono stati testati in studi molto ampi. Per esempio, REVEAL ha incluso più di 30.000 pazienti con un follow-up di oltre 5 anni e non vi è stato alcun segnale di danno in quello studio. Ha anche sottolineato che ci possono essere differenze nel rischio di AMD in base all'età dei pazienti negli studi genetici, che erano più anziani, rispetto a quelli che sarebbero candidati per la terapia ipolipemizzante. Indipendentemente da ciò, ha aggiunto Ray, I ricercatori hanno in programma di considerare la AMD come evento avverso nello studio PREVAIL in corso.

Fonte:

Ray KK, on behalf of the ROSE investigators. Obicetrapib lowers LDL-C in patients on high-intensity statin: results from the ROSE trial. Presented at: EAS Congress 2022. Milan, Italy.

Tratto da: Pharmastar, 30 mggio 2022