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ORION-3, con inclisiran la precoce riduzione della colesterolemia-LDL si mantiene in media fino a 4 anni

Secondo i risultati – pubblicati online su “The Lancet: Diabetes & Endocrinology” - dello studio di estensione in aperto ORION-3, un follow-up a più lungo termine di pazienti ad alto rischio trattati con inclisiran mostra che le precoci riduzioni dei livelli di colesterolo LDL si mantengono per diversi anni.

I ricercatori, guidati da Kausik K. Ray, dell’Imperial College di Londra (Inghilterra), affermano che questi nuovi dati forniscono garanzie che la terapia basata su RNA interferente breve (siRNA) è sicura ed efficace e può rappresentare un modo comodo, per i pazienti, di gestire i livelli elevati di colesterolo.

«Tenendo conto delle considerazioni del mondo reale, l'emergere di terapie basate su siRNA offre a medici e pazienti un altro metodo per colpire PCSK9 e l'abbassamento del colesterolo LDL a livello della popolazione, per cui nove iniezioni somministrate da un operatore sanitario potrebbero fornire circa il 44% di abbassamento del colesterolo-LDL in media per 4 anni» scrivono i ricercatori.

Secondo Ray e colleghi, i sistemi sanitari, così come i pazienti, «sarebbero meglio serviti» se ci fosse un maggiore uso di inclisiran, così come di altri anticorpi monoclonali che colpiscono PCSK9, come evolocumab e alirocumab, in combinazione con farmaci orali per controllare i livelli di colesterolo-LDL.

Estensione in aperto dello studio ORION-1

Inclisiran, una terapia basata su siRNA che degrada l'mRNA PCSK9 nel fegato, è stata approvata dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) nel 2020 e dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2021. Viene iniettato per via sottocutanea due volte l'anno e ha dimostrato di essere sicuro ed efficace fino a 18 mesi in vari studi controllati con placebo, tra cui ORION-9, ORION-10 e ORION-11. Tuttavia, con l'iniezione semestrale, questi pazienti hanno ricevuto solo quattro dosi di inclisiran durante lo studio.

Con ORION-1, che era uno studio di fase II controllato con placebo, per la determinazione della dose, i partecipanti potevano essere inseriti nello studio di estensione in aperto, noto come ORION-3. Lo scopo dello studio in aperto era valutare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine del trattamento, nonché l'efficacia del passaggio dei pazienti da evolocumab a inclisiran.

Nello studio ORION-1, 370 pazienti sono stati trattati con inclisiran e 127 con placebo. Di questi, 290 di quelli trattati con inclisiran hanno continuato con la terapia due volte all'anno e 92 dei pazienti trattati con placebo sono stati prima sottoposti a evolocumab due volte al mese per 1 anno prima di passare a inclisiran due volte all'anno per 3 anni. In totale, l'80% dei pazienti trattati con inclisiran e l'87% di quelli passati a inclisiran hanno completato il follow-up di 4 anni.

Al giorno 210 nei pazienti con solo inclisiran, circa 570 giorni dopo aver ricevuto la loro prima iniezione come parte di ORION-1, i livelli di LDL erano ridotti del 47,5%. Durante i 4 anni di follow-up, la riduzione percentuale media del colesterolo LDL variava dal 34,3% al 53,8% (o da 1,13 mmol/L a 1,76 mmol L), per una riduzione media temporale di 4 anni del 44,2%.

La riduzione percentuale media delle concentrazioni di PCSK9 variava dal 62,2% al 77,8%, una scoperta che suggerisce come i partecipanti non abbiano sviluppato un meccanismo compensativo o di fuga che avrebbe comportato una perdita di efficacia del trattamento.

Per coloro che sono passati dal placebo, il trattamento con evolocumab ha ridotto i livelli di LDL dal 47,8% al 65,7%, con una riduzione annuale media temporale del 61,0%. Quando i pazienti sono passati a inclisiran, le riduzioni percentuali del colesterolo LDL negli anni 2, 3 e 4 sono state rispettivamente del 47,9%, 45,4% e 43,9%. Nel complesso, c'è stata una riduzione del 45,3% del colesterolo LDL quando mediato nei 3 anni successivi al passaggio.

Il profilo di sicurezza del farmaco anti-PCSK9

In termini di sicurezza, quasi tutti i pazienti hanno riportato almeno un evento avverso emergente dal trattamento e, sebbene questi effetti indesiderati abbracciassero una serie di categorie, erano generalmente di gravità lieve o moderata.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati sono stati nasofaringite (19%) nel braccio solo inclisiran e ipertensione (20%) nel gruppo di commutazione. Gli effetti indesiderati al sito di iniezione si sono verificati nel 14% dei pazienti, mentre il 7% e il 6% dei pazienti rispettivamente nel braccio solo inclisiran e nel braccio switching hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso.

In totale, ci sono stati quattro eventi avversi gravi probabilmente correlati al farmaco in studio. I dati sul fegato sono in linea con quanto riportato in precedenza, affermano gli investigatori.

I ricercatori di ORION-3 sottolineano che le linee guida statunitensi ed europee continuano ad evolversi, riducendo ulteriormente i livelli accettabili di colesterolo-LDL per i pazienti ad alto rischio ad ogni iterazione.

Tuttavia, l'aderenza alle linee guida rimane irregolare, il che può essere spiegato da uno scarso uso di terapie combinate o da una scarsa aderenza del paziente. Anche quando i pazienti sono trattati con statine ed ezetimibe, dicono, molti avranno ancora bisogno di un trattamento che miri a PCSK9.

I medici stanno aspettando i risultati di ORION-4 e VICTORION-2P, i due grandi studi sugli esiti cardiovascolari che testano inclisiran. Combinati, questi due studi vedranno circa 30.000 pazienti con malattie cardiovascolari trattati con inclisiran, anche se i risultati non sono attesi fino al 2026.

Bibliografia:

Ray KK, Troquay RPT, Visseren FLJ, et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Jan 5. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00353-9. [Epub ahead of print]

Tratto da: Pharmastar, 23 gennaio 2023