Ipercolesterolemia grave refrattaria a ipolipemizzanti
Evinacumab aiuta a raggiungere i valori target di LDL
I pazienti con grave ipercolesterolemia che non rispondono a una serie di terapie ipolipemizzanti, tra cui un inibitore PCSK9 e una statina ad alte dosi, possono avere una significativa riduzione dei livelli di colesterolo LDL se trattati a lungo termine con evinacumab. Lo dimostra un nuovo studio in aperto pubblicato online su “JAMA Cardiology”.
I livelli di LDL sono stati ridotti quasi della metà rispetto al basale e oltre il 50% dei pazienti ha raggiunto l'obiettivo di trattamento raccomandato di meno di 70 mg/dL, riferiscono i ricercatori, mentre un terzo è sceso al di sotto di 55 mg/dL. In termini di sicurezza, l'effetto indesiderato più comune è stata la nasofaringite (12,5%), ma nessun evento avverso emergente dal trattamento ha portato a decessi o all'interruzione del trattamento.
Approccio non basato sul recettore-LDL
«Dei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote - erano circa tre quarti della nostra popolazione e avevano caratteristiche cliniche e ipercolesterolemia familiare geneticamente confermata - circa il 20% ha ancora un livello di colesterolo LDL al di sopra degli obiettivi minimamente accettabili» ha affermato il ricercatore Robert Rosenson, dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York. «La ragione per cui è così importante raggiungere gli obiettivi è che questi individui avevano un colesterolo LDL elevato prima di nascere e sappiamo che l'insorgenza della malattia coronarica inizia presto».
La causa più comune di ipercolesterolemia familiare (FH) è una mutazione nel gene LDLR, che porta a una diminuzione o assenza dell'assorbimento e della clearance dei livelli circolanti di colesterolo LDL da parte del fegato. Altre cause meno comuni includono mutazioni missenso del gene dell'apolipoproteina B (ApoB) e mutazioni di guadagno di funzione nel gene per la proproteina convertasi subtilisina/kexin 9 (PCSK9).
«Gli individui che hanno i tratti più gravi di aumento del colesterolo sono quelli con ridotta attività del recettore LDL» ha detto Rosenson. «Se l'attività del recettore LDL è geneticamente bassa, la sovraregolazione del recettore LDL mediante l'uso di una statina o di un inibitore PCSK9 probabilmente produrrà metà del beneficio che potrebbe produrre in qualcuno senza quel tipo di mutazione. Quegli individui hanno bisogno di qualcosa di più. Qualcosa di più significa una terapia che non funziona sovraregolando un recettore LDL difettoso da solo, ma uno che funziona abbassando il colesterolo con un approccio non basato sul recettore LDL».
Evinacumab è una di queste opzioni. È un inibitore anticorpale monoclonale completamente umano della proteina 3 simile all'angiopoietina (ANGPTL3), che svolge un ruolo nella regolazione del metabolismo lipidico. È stato approvato nel 2021 dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti come terapia innovativa per i pazienti con FH omozigote (HoFH), compresi i pazienti pediatrici. Viene somministrato in base al peso (15 mg/kg).
Studio di estensione in aperto per valutare sicurezza e tollerabilità a lungo termine
Il nuovo studio, pubblicato su “JAMA Cardiology”, si concentra su pazienti con ipercolesterolemia primaria refrattaria alla terapia ipolipemizzante. Si tratta di uno studio di estensione in aperto di pazienti che hanno partecipato allo studio di fase 2, in doppio cieco, che ha mostrato che evinacumab alla dose massima (somministrato per via sottocutanea o endovenosa) ha ridotto il colesterolo LDL di circa il 50% rispetto al basale. Lo studio in aperto mirava a valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di evinacumab 15 mg/kg somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane.
Dei 96 pazienti inclusi, l'82,3% aveva una diagnosi di ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) e il 17,7% aveva una storia di malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica (ASCVD) senza FH. La stragrande maggioranza dei pazienti era caucasica (89,6%), con solo 13 pazienti che si auto-riferivano come neri, asiatici o ispanici/latini.
Il livello medio di LDL al basale – l'inizio dello studio di trattamento in doppio cieco – era di 145,9 mg/dL anche se quasi tutti i pazienti (95,8%) stavano assumendo un inibitore PCSK9 e una statina (84,4%). Più della metà dei pazienti stava assumendo una statina ad alta intensità (53,1%) e tutti stavano assumendo dosi massime che potevano tollerare. Più di un terzo stava anche assumendo ezetimibe.
Alla settimana 72, la fine del periodo di trattamento in aperto, i livelli di colesterolo LDL sono stati ridotti del 45,5%. Per coloro che hanno ricevuto evinacumab 15 mg/kg o 5 mg/kg per via endovenosa nello studio in doppio cieco, i livelli di LDL sono stati ridotti del 43,0% e del 49,9% rispetto al basale.
Per i pazienti trattati con placebo nello studio in doppio cieco, i livelli di LDL sono stati ridotti del 43,8% quando sono passati a evinacumab nel periodo di trattamento in aperto. I livelli di LDL sono stati ridotti in misura simile nei pazienti con varianti LDLR con perdita di funzione, varianti PCSK9 con guadagno di funzione o variazioni missenso nelle LDLR.
Alla fine dello studio, il 31,3% ha raggiunto l'obiettivo di colesterolo LDL inferiore a 55 mg/dL e il 52,5% è sceso al di sotto di 70 mg/dL, che sono gli obiettivi di trattamento raccomandati per i pazienti ad alto rischio e ad altissimo rischio.
Nuove strategie per bloccare l’ANGPTL3
Mentre l'HoFH è molto raro - la prevalenza è stimata in circa uno su 300.000 - l'HeFH è più comune, colpisce circa una persona su 250. L'evinacumab per via endovenosa ha un prezzo come farmaco orfano per HoFH, ma sarebbe proibitivo da usare più liberamente nei pazienti con il più comune HeFH.
Altre aziende stanno attualmente sviluppando piccole terapie con acido ribonucleico interferente (siRNA) progettate per silenziare l'espressione del gene ANGPTL3 e la speranza è che, se si realizzano, creando concorrenza sul mercato, il costo del trattamento possa diminuire, ha detto Rosenson. Inoltre, la somministrazione sottocutanea di farmaci, che ha già dimostrato di ridurre i livelli di LDL del 50%, sarebbe più conveniente per i pazienti poiché l'infusione endovenosa mensile richiede un'ora intera.
«Questo studio supporta il fatto che questo percorso è efficace» ha detto Rosenson. «Forse la formulazione IV limiterà l'applicabilità diffusa, e potrebbe essere meglio con una formulazione sottocutanea, ma ci sono più aziende farmaceutiche che stanno studiando inibitori dell'RNA diretti contro ANGPTL3. Ci sono opportunità per questo percorso non-LDL-recettore per abbassare il colesterolo LDL. In altre parole, questa non è la fine della storia».
Fonte:
Rosenson RS, Burgess LJ, Ebenbichler CF, et al. Longer-Term Efficacy and Safety of Evinacumab in Patients With Refractory Hypercholesterolemia. JAMA Cardiol. 2023 Sep 13. doi: 10.1001/jamacardio.2023.2921. [Epub ahead of print]
Tratto da: Pharmastar, 18 settembre 2023